Clozapina e agranulocitosi in Spagna: abbiamo una popolazione più sicura? Un follow-up ematologico di 5 anni / Revista de Psiquiatría y Salud Mental (Edizione italiana)

Introduzione

La clozapina, un antipsicotico di seconda generazione, è il trattamento di scelta per i pazienti con schizofrenia refrattaria, in quanto si è dimostrata più efficace di altri antipsicotici esistenti, sia tipici che atipici.1-7 Scoperto nel 1958, è stato il primo antipsicotico atipico,efficace nel trattamento dei sintomi schizofrenici positivi e negativi,8, 9 che oltre al suo profilo favorevole per quanto riguarda gli effetti avversi extrapiramidali, ha generato grandi aspettative nel mondo scientifico e clinico in quel momento. Tuttavia, il suo sviluppo e la sua commercializzazione sono stati interrotti nel 1975, a causa di informazioni riguardanti pazienti che hanno sviluppato agranulocitosi in Finlandia durante il trattamento con clozapina.8,10,11

Negli anni successivi sono stati effettuati studi di monitoraggio del sangue che hanno mostrato risultati clinicamente favorevoli.7,12 L’uso di clozapina è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) in 1990 come trattamento esclusivo per i pazienti con schizofrenia resistente, che sarebbero anche soggetti a un rigoroso monitoraggio del sangue. Da allora, la clozapina è stata progressivamente reintrodotto nel 1993 in condizioni rigorose messo avanti dal Ministero della Salute, che ha assicurato il suo controllo, limitando le sue applicazioni e l’applicazione di un rigoroso controllo del differenziale leucocitaria prima di iniziare il trattamento, su base settimanale per le prime 18 settimane e su base mensile dopo che (Figg. 1 e 2).

Figura 1.

Conta dei globuli bianchi durante le prime 18 settimane (n=231).

(0.12 MB).

Figura 2.

conteggio di 18 settimane (n=231).

(0.28 MB).

L’incidenza di agranulocitosi e neutropenia mostra variazioni marcate, a seconda della dimensione del campione e della posizione in cui lo studio è stato completato.13 Nelle coorti di follow-up con un campione di dimensioni maggiori, è stata osservata un’incidenza di circa l ‘ 1% e il 3% rispettivamente per agranulocitosi e neutropenia.14-16 Dei casi di agranulocitosi, il 95% è apparso entro i primi 6 mesi di trattamento, con il rischio ancora maggiore nei primi 3 mesi.Il meccanismo esatto con cui la clozapina induce l’agranulocitosi non è completamente chiaro. Vi sono prove che comporta una reazione immuno-mediata17 e che alcuni fattori come l’etnia e l’età delle popolazioni studiate potrebbero intervenire.14-16, 18-21 Ci siamo resi conto di quanto sia importante questo farmaco per il trattamento di pazienti resistenti e di quanto siano pochi i dati riguardanti il rischio di agranulocitosi nella nostra popolazione. Di conseguenza, nel tentativo di valutare il rischio di sviluppare discrasie ematiche, abbiamo preparato questo follow-up prospettico di 5 anni di una coorte di pazienti sottoposti a trattamento nella clinica Clozapina (Tabelle 1 e 2).

Metodi e materiali

Lo studio coinvolge una coorte di pazienti trattati nella clinica Clozapina di assistenza ambulatoriale presso l’Istituto di neuroscienze dell’Ospedale Clínico di Barcellona. I pazienti hanno soddisfatto i criteri definiti dall’ICD-10 per la diagnosi di schizofrenia, disturbo schizoaffettivo o disturbo bipolare con sintomi psicotici. Hanno iniziato il trattamento con clozapina a causa della loro resistenza al precedente trattamento antipsicotico. Questa resistenza è definita dalla persistenza di sintomi psicotici nonostante il trattamento consecutivo con dosaggi terapeutici di 2 antipsicotici, somministrati entro 6 mesi l’uno dall’altro; o anche dall’intolleranza al trattamento con altri antipsicotici a causa di gravi reazioni neurologiche avverse o non trattabili (sintomi extrapiramidali o discinesia tardiva).

Per questi pazienti, la conta dei globuli bianchi e la conta assoluta dei neutrofili sono state eseguite, secondo le normative vigenti, settimanalmente durante le prime 18 settimane di trattamento e successivamente mensilmente.

Le concentrazioni plasmatiche di clozapina e norclozapina sono state determinate mediante cromatografia liquida ad alte prestazioni in un sottogruppo di 112 pazienti. Abbiamo incluso tutti i pazienti che hanno aderito allo studio dopo che la tecnica era disponibile nel nostro laboratorio in questo sottogruppo.

Con riferimento alle valutazioni del sangue, abbiamo considerato come criteri per l’inclusione che i casi avevano avuto almeno 4 mesi di follow-up nel nostro centro e non meno di 24 mesi di follow-up per quei casi da un altro centro. Sono stati inclusi anche i pazienti che hanno iniziato il trattamento con clozapina prima che entrassero in vigore i regolamenti che dettano la procedura di follow-up.22

Ai fini di questo studio, le definizioni utilizzate per leucopenia, neutropenia e agranulocitosi sono quelle accettate a livello internazionale. La leucopenia è stata definita con una conta dei globuli bianchi inferiore a 3×109/L e la neutropenia è stata definita con una conta dei neutrofili compresa tra 0,5×109/L e 1,5×109/L. L’agranulocitosi è stata definita come una conta dei granulociti inferiore a 0,5×109/L. Allo stesso modo, le definizioni di neutrofilia e leucocitosi erano una conta dei neutrofili inferiore a 7,5×109/L e una conta dei globuli bianchi inferiore a 11,5×109/L rispettivamente. In questo studio, il criterio del tempo è stato definito come 3 conteggi anormali consecutivi durante il follow-up settimanale e 2 durante il follow-up mensile.

Per l’analisi delle differenze nei valori dei neutrofili e dei globuli bianchi nelle determinazioni eseguite, dalla misura iniziale alle seguenti misure, è stata utilizzata l’analisi della varianza per misure ripetute. Per determinare i punti in cui si sono verificate differenze significative, sono stati calcolati i contrasti che erano a priori all’interno dei soggetti, confrontando ciascuna determinazione con quella iniziale.

Risultati

Il campione era composto da 271 pazienti, il 63,5% dei quali di sesso maschile. L’età media era di 32,3 anni (deviazione standard 10,5), con un intervallo che andava da 18,2 a 78,7 anni. I dosaggi somministrati di clozapina durante il follow-up erano compresi tra 25 e 600 mg/die. La dose media somministrata è stata di 227,6 mg / die (DS 118,7) e la mediana di 200 mg/die.

Le concentrazioni plasmatiche di clozapina e norclozapina sono state monitorate in un sottogruppo di 112 pazienti della coorte, composto da 38 femmine con una dose media di 207,6 mg/die e 74 maschi con una dose media di 256 mg/die. Le concentrazioni plasmatiche di clozapina e norclozapina sono state rispettivamente di 239,1 ng / ml e 138,2 ng/ml per le donne e di 274,7 ng/ml e 166,3 ng / ml per gli uomini.

Dei 231 casi totali che hanno completato le prime 18 settimane di follow-up, sono stati osservati 3 casi di leucopenia (1,3%), 7 casi di neutropenia (3,0%) e nessun caso di agranulocitosi.

Il forte aumento del numero dei neutrofili e dei globuli bianchi durante le prime settimane ha attirato l’attenzione. Questo aumento ha raggiunto il suo punto massimo tra la seconda e la terza settimana, con una differenza significativa tra questi conteggi e il conteggio di base. Dopo questo punto, il conteggio ha cominciato a diminuire progressivamente fino a quando la differenza è diventata significativa durante le ultime 4 settimane per i neutrofili e durante le ultime 10 settimane per i globuli bianchi.

Durante i successivi 2 anni di follow-up, questa differenza ha mantenuto la significatività (P

0.005 secondo la Traccia di Pillai), anche se i conteggi tendevano a stabilizzarsi. È stato osservato un nuovo caso di leucopenia e neutropenia del campione totale (n=120).

Abbiamo avuto un follow-up mensile completo di conteggi ematologici durante 5 anni per 69 pazienti. Durante questi anni, non sono stati osservati nuovi casi di leucopenia o neutropenia e la curva del conteggio tendeva a livellarsi verso i limiti.

Dei 2 casi menzionati, abbiamo deciso di sospendere il trattamento in 1 di essi nel tentativo di mantenere basso il numero di neutrofili e, nell’altro, a causa della comparsa di semplici crisi epilettiche.

Discussione

Nella coorte di pazienti trattati con clozapina, è stata osservata una prevalenza di neutropenia del 3%, concentrata nei primi mesi di follow-up, che concorda con i dati pubblicati da altri autori.23 Nessun paziente ha presentato agranulocitosi.

La maggior parte dei pazienti nel campione aveva una diagnosi di psicosi resistente o aveva presentato effetti avversi significativi associati all’uso di altri trattamenti antipsicotici.

Le stime sulla prevalenza della schizofrenia resistente variano a seconda della sua definizione, ma si stima che tra un quinto e un terzo dei pazienti con schizofrenia abbia una risposta sub-ottimale al trattamento antipsicotico. Ciò merita attenzione in quanto, nonostante le attuali prove scientifiche per i benefici della clozapina rispetto ad altri antipsicotici nel trattamento della schizofrenia, questo farmaco continua ad essere sottoutilizzato.24 Negli Stati Uniti, la percentuale di prescrizioni di clozapina rispetto ad altri antipsicotici non ha raggiunto il 3,5% durante il periodo 2008-2009.25 In un campione italiano, la percentuale osservata è stata dell ‘ 1,5%.26

La prescrizione di clozapina sembra essere limitata dai suoi effetti avversi come sbavando, vertigini, stitichezza e altri sintomi che potrebbero potenzialmente aumentare il tasso di morbilità e mortalità tra i pazienti, come sindrome metabolica, agranulocitosi, miocardite, cardiomiopatia e una diminuzione della soglia convulsiva. Inoltre, in uno studio recentemente pubblicato da Tiihonen et al.27 (in cui è stato effettuato un follow-up di 10 anni per una coorte finlandese di 66.881 pazienti con diagnosi di schizofrenia), gli autori hanno concluso che i pazienti trattati con clozapina avevano il più basso rischio di morte prematura, rispetto ai pazienti che assumevano altri antipsicotici e ai pazienti che non assumevano regolarmente antipsicotici. Questo effetto protettivo potrebbe essere parzialmente mediato dalla riduzione del rischio di suicidio.28 Gli autori hanno suggerito che le restrizioni sull’uso di clozapina “potrebbero aver causato migliaia di morti premature.”

Il fatto che la maggior parte dei pazienti sottoposti a trattamento con clozapina sia resistente o abbia precedentemente avuto effetti avversi significativi ad altri antipsicotici rende difficile la decisione di sospendere il trattamento con clozapina. Molti medici considerano reinizializzare clozapina in pazienti con una storia di neutropenia, nonostante il rischio che potrebbe comportare.29,30

La clozapina può essere correlata alla neutropenia sia direttamente (come abbiamo precedentemente esaminato) che indirettamente. Esempi di questi ultimi includono neutropenia etnica benigna, effetti collaterali di altri farmaci somministrati in concomitanza o attraverso l’interazione con clozapina e comorbidità medica.29 I metodi descritti per la gestione della neutropenia in questi pazienti includono la co-somministrazione di litio, la somministrazione di fattori stimolanti la granulopoiesi e la gestione razionale dei farmaci concomitanti. Mentre questi trattamenti forniscono un margine di sicurezza, sono stati utilizzati solo in un numero limitato di casi e il livello di evidenza è ancora debole.29,31,32

I protocolli associati all’uso della clozapina sono estremamente costosi per il paziente e per i servizi sanitari. Le prove attuali disponibili sull’efficacia e la sicurezza di questo farmaco e i risultati di questo studio rendono opportuno iniziare a rivedere e discutere i protocolli per l’uso e il follow-up della clozapina. Considerando il maggior rischio concentrato nei primi 6 mesi di trattamento e il rischio di agranulocitosi dopo il primo anno–che è uguale a quello di altri farmaci che non specificano il monitoraggio–saremmo favorevoli a mantenere un follow-up settimanale nelle prime 18 settimane, un follow-up mensile per tutto il resto del primo anno e un follow-up bimestrale dopo. Questo cambiamento potrebbe comportare un costo inferiore per il paziente e per i servizi sanitari e potrebbe anche migliorare l’aderenza ai follow-up e al trattamento.

Responsabilità eticheprotezione di soggetti umani e animali

Gli autori dichiarano che le procedure seguite erano conformi ai regolamenti del Comitato etico di ricerca clinica responsabile e in conformità con quelli dell’Associazione medica Mondiale e della Dichiarazione di Helsinki.

Riservatezza dei dati

Gli autori dichiarano di aver seguito i protocolli del loro centro di lavoro sulla pubblicazione dei dati dei pazienti e che tutti i pazienti inclusi nello studio hanno ricevuto informazioni sufficienti e hanno dato il loro consenso informato per iscritto a partecipare a tale studio.

Diritto alla privacy e consenso informato

Gli autori devono aver ottenuto il consenso informato dei pazienti e/o dei soggetti menzionati nell’articolo. L’autore per la corrispondenza deve essere in possesso di questo documento.

Conflitto di interessi

Dr. Bernardo ha ricevuto fondi per la ricerca e/o ha svolto attività di consulente e / o relatore in attività organizzate dalle seguenti società: Adamet, Almirall, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen-Cilag, Mylan, Pfizer, Rocher e Rovi.

Dr. Pons ha agito come consulente e/o relatore per le seguenti aziende: Janssen-Cilag e Johnson & Johnson.