Colesterolo
Biosintesi del colesterolomodifica
La biosintesi del colesterolo avviene nel reticolo endoplasmatico liscio di praticamente tutte le cellule degli animali vertebrati. Attraverso studi di marcatura isotopica, Rittenberg e Bloch hanno dimostrato che tutti gli atomi di carbonio di colesterolo in definitiva provengono da acetato, sotto forma di acetil coenzima A. Ci sono voluti circa altri 30 anni di ricerca per descrivere le grandi linee della biosintesi del colesterolo, ma molti dettagli enzimatici e meccanicistici sono sconosciuti fino ad oggi. Le fasi principali della sintesi del colesterolo sono:
| Descrizione | Reazione | iniziale del Substrato | Enzima | Prodotto finale |
| Condensazione di due molecole di acetil-CoA | 2 Acetil-CoA | Acetoacetyl CoA thiolase | Acetoacetyl-CoA- | |
| Condensazione di una molecola di acetil-CoA con acetoacetyl-CoA | acetoacetyl-CoA e acetil-CoA | HMG-CoA sintasi | 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) | |
| Riduzione della HMG-CoA dal NADPH | inibitori della HMG-CoA | HMG-CoA reduttasi | Mevalonato e CoA | |
| la Fosforilazione di mevalonato | Mevalonato | Mevalonato chinasi | Mevalonato 5-fosfato | |
| la Fosforilazione di mevalonato 5-fosfato | Mevalonato 5-fosfato | Fosfomevalonato chinasi | 5-pirofosfomevalonato | |
| la Fosforilazione del 5-pirofosfomevalonato | 5-pirofosfomevalonato | Pirofosfomevalonato decarbossilasi | 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato | |
| Decarbossilazione del 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato | 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato | Pirofosfomevalonato decarbossilasi | pirofosfato Δ3-isopentenilo | |
| Isomerizzazione del pirofosfato isopentenilo | Pirofosfato isopentenilo | Isopentenil pirofosfato isomerasi | 3,3-dimetilalil pirofosfato | |
| Condensazione di 3,3-dimetilalil pirofosfato (5C) e pirofosfato isopentenilo (5C) | 3,3-dimetilalil pirofosfato e pirofosfato isopentenilo | Geranil transferasi | Pirofosfato di geranile (10C) | |
| Condensazione di pirofosfato di geranile (10C) e pirofosfato isopentenilo (5C) | Pirofosfato di geranile e pirofosfato isopentenilo | Geranil transferasi | synthase Pirofosfato (15C) | |
| Condensazione di due molecole di synthase Pirofosfato (15C) | 2 synthase Pirofosfato | Ecualeno sintasi | Squalene (30 C) | |
| Riduzione di squalene da NADPH, che vince uno di ossigeno che viene dall’ossigeno molecolare (O2) | lo Squalene | Squalene epoxidase | Squalene 2,3-epossido | |
| Ciclizzazione dello squalene 2,3-epoóxido | Lo Squalene 2,3-epossido | Lanosterolo ciclasi | Lanosterolo | |
| 19 le reazioni sono consecutivi, non è ancora stato completamente chiarito che coinvolge molti enzimi, che trasforma il lanosterolo in colesterolo, attraverso una serie di intermediari, tra cui spiccano zimosterolo e 7-deidrocolesterolo | Lanosterolo | Colesterolo |
Biosintesi del colesterolo.
In breve, queste reazioni possono essere raggruppate come segue:
- Tre molecole di acetil-CoA si combinano insieme per formare mevalonato, che è fosforilato a 3-fosfomevalonato 5-pirofosfato.
- Il 5-pirofosfato di 3-fosfomevalonato è decarbossilato e defosforilato a isopentenil pirofosfato.
- L’assemblaggio successivo di sei molecole di isopentenil pirofosfato origina lo squalene tramite geranil pirofosfato e farnesil pirofosfato.
- Squalene ciclismo dà lanosterolo.
- Il lanosterolo viene convertito in colesterolo dopo numerose reazioni successive catalizzate enzimaticamente che comportano l’eliminazione di tre gruppi metilici (- CH3), lo spostamento di un doppio legame e la riduzione del doppio legame della catena laterale.
Degradazione del Colesterolodit
Gli esseri umani non possono metabolizzare la struttura del colesterolo in CO2 e H2O. Il nucleo intatto dello sterolo viene rimosso dal corpo e convertito in acidi e sali biliari che vengono secreti nella bile nell’intestino per essere scartati nelle feci. Alcuni colesterolo intatto viene secreto nella bile nell’intestino che viene convertito dai batteri in steroidi neutri come coprostanolo e cholestanol.
La degradazione totale del colesterolo e dei suoi derivati si verifica in alcuni batteri; tuttavia, la via metabolica è ancora sconosciuta.
Regolazione del colesterolomodifica
La produzione di colesterolo nell’uomo è direttamente regolata dalla concentrazione di colesterolo presente nel reticolo endoplasmatico delle cellule, avendo una relazione indiretta con i livelli plasmatici di colesterolo presenti nelle lipoproteine a bassa densità (LDL). Un alto apporto di colesterolo nel cibo porta ad una diminuzione netta della produzione endogena e viceversa. Il principale meccanismo di regolazione dell’omeostasi del colesterolo cellulare risiede apparentemente in un complesso sistema molecolare centrato su SREBPs (Sterol Regulatory Element Binding Proteins 1 e 2). In presenza di una concentrazione critica di colesterolo nella membrana del reticolo endoplasmatico, gli SREBP stabiliscono complessi con altre due importanti proteine regolatrici: SCAP (SREBP-clivage activating protein) e Insig (insulin induced gene) 1 e 2. Quando la concentrazione di colesterolo nel reticolo endoplasmatico diminuisce, gli Insig si dissociano dal complesso SREBP-SCAP, consentendo al complesso di migrare verso l’apparato di Golgi, dove SREBP viene scisso sequenzialmente da S1P e S2P (sito 1 e 2 proteasi: sito 1 e 2 proteasi, rispettivamente). L’SREBP scisso migra al nucleo cellulare dove agisce come un fattore di trascrizione che si lega all’SRE (elemento regolatore dello sterolo: sterol regulatory element) di una serie di geni rilevanti per l’omeostasi cellulare e corporea degli steroli, regolandone la trascrizione. Tra i geni regolati dal sistema Insig-SCAP-SREBP ci sono quelli del recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDLR) e dell’idrossi-metil-glutaril CoA-reduttasi (HMG-CoA-reduttasi), l’enzima limitante nella via biosintetica del colesterolo.Il seguente diagramma mostra graficamente i concetti di cui sopra:
Dopo aver chiarito i meccanismi cellulari dell’assorbimento endocitico del colesterolo lipoproteico, lavoro per il quale hanno ricevuto il premio Nobel in Fisiologia o Medicina nel 1985, Michael S. Brown e Joseph L. Goldstein hanno partecipato direttamente alla scoperta e alla caratterizzazione della via SREBPs di regolazione del colesterolo corporeo. Questi progressi sono stati alla base di una migliore comprensione della fisiopatologia di varie malattie umane, principalmente malattia vascolare aterosclerotica, la principale causa di morte nel mondo occidentale attraverso infarto miocardico acuto e ictus e il fondamento della farmacologia dei più potenti farmaci ipocolesterolemici: statine.
È importante notare che la terapia ipolipemizzante è stata costantemente associata a una riduzione della mortalità per tutte le cause, della mortalità cardiovascolare e del rischio di ictus. Al trattamento con statine è stata classicamente attribuita un’alta frequenza di effetti avversi, principalmente a livello muscolare sotto forma di mialgia. Studi randomizzati in doppio cieco che confrontano le statine rispetto al placebo mostrano una frequenza simile di mialgia nei pazienti che assumevano statine e in quelli che assumevano solo placebo, dimostrando l’influenza della suggestione sulla percezione di questo effetto avverso. Questo è chiamato effetto nocebo.
