Collectin

COLLECTINS

Le collectins sono membri di una superfamiglia di collagene, calcio-dipendente (C-type) lectins. La famiglia comprendeva la lectina legante il mannosio (nota anche come proteina legante il mannosio) e le proteine associate al tensioattivo A e D (SP-A e SP-D, rispettivamente). Come parte del sistema immunitario innato, le collectine hanno un ruolo chiave come prima linea di difesa contro i microrganismi invasori. Discuteremo brevemente il ruolo di SP – A e SP-D nelle difese polmonari innate in questo capitolo. Una discussione più approfondita di queste collectine polmonari può essere trovata nel Capitolo 2 di questo testo.

Le collectine polmonari sono sintetizzate da cellule alveolari di tipo II e sottoinsiemi di cellule epiteliali bronchiolari. Sia SP-A che SP-D sono secreti negli spazi aerei dalle cellule alveolari di tipo II. Tuttavia, le cellule bronchiolari non ciliate contengono granuli secretori contenenti SP-A e SP-D, suggerendo che queste cellule secernono anche collectine nelle vie aeree. L’unità funzionale di base delle collectine è un trimero di proteine. Nella subunità monomerica ci sono quattro domini funzionali: il dominio ricco di cisteina N-terminale, un dominio di collagene, un dominio del collo a spirale e un dominio di lectina C-terminale di tipo C (noto anche come dominio di riconoscimento dei carboidrati). Il legame selettivo delle collectine a specifici carboidrati complessi è mediato dal dominio di riconoscimento dei carboidrati e richiede calcio. SP-A umano è assemblato come eterotrimeri o omotrimeri di due tipi di catena geneticamente diversi, mentre SP-D è assemblato come omotrimeri. La multimerizzazione dei trimeri influenza l’affinità di legame e la selettività del ligando di SP-A e SP-D. SP-A forma preferenzialmente esameri di unità trimeriche (6 × 3 = 18 catene), mentre SP-D forma tetrameri (4 × 3 = 12 catene).15 Questa associazione N-terminale e il cross-linking delle subunità trimeriche consentono di colmare tra ligandi spazialmente separati tramite i domini della lectina C-terminale, aumentando l’affinità di legame e la specificità.

SP-A e SP-D si legano a una varietà di polisaccaridi, fosfolipidi e ligandi glicolipidi. SP-A si lega ai polisaccaridi contenenti N-acetilmannosamina o mannosio preferenzialmente al glucosio e al dipalmatoilfosfatidilcolina lipidica tensioattivo. SP-D mostra il legame preferenziale ai polisaccaridi contenenti inositolo, maltosio e glucosio preferenzialmente al mannosio e al fosfatidilinositolo lipidico tensioattivo.15 Le strutture tridimensionali trimeriche e oligomeriche conferiscono a SP-A e SP-D ulteriori ordini di specificità per gli antigeni particolati e gli agenti patogeni invasori. Diversi domini di riconoscimento dei carboidrati nell’oligomero della collectina possono legarsi simultaneamente a diversi ligandi su una singola catena di polisaccaridi, aumentando l’avidità di legame del complesso a livelli maggiori di quelli che potrebbero essere raggiunti legandosi a singoli ligandi. SP – A e SP-D interagiscono con una varietà di organismi gram-negativi e gram-positivi, funghi (Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans e Candida albicans), Pneumocystis carinii, diversi virus respiratori tra cui virus respiratorio sinciziale, virus dell’influenza A e citomegalovirus e Mycobacterium tuberculosis. SP-A e SP-D interagiscono con i gruppi glicoconiugato e/o lipidico presenti sui patogeni invasori e con i recettori sulle cellule ospiti e, attraverso queste interazioni, forniscono una serie di funzioni di difesa dell’ospite. In primo luogo, possono agglutinare i microrganismi per formazione di ponti tra vari ligandi di carboidrati sulla superficie cellulare. La lectina che lega il mannosio può condurre ad attivazione della cascata del complemento, mentre SP-A può legare C1q, impedente la formazione del complesso attivo del complemento. Le collectine polmonari possono portare all’opsonizzazione attraverso l’attivazione del complemento e la deposizione di C3 (lectina legante il mannosio) o microrganismi direttamente opsonizzati (SP-A e SP-D). L’opsonizzazione mediata da SP-A può portare alla stimolazione della fagocitosi e all’uccisione di agenti patogeni. Tuttavia, alcuni organismi possono aumentare la loro efficienza di infezione utilizzando SP – A come cavallo di Troia per ottenere l’ingresso nelle cellule. SP-A e SP-D possono alterare l’infettività virale, presumibilmente bloccando il legame del virus ai loro recettori di superficie o migliorando l’assorbimento cellulare e l’uccisione. Infine, SP-A e SP-D possono alterare la permeabilità delle membrane cellulari batteriche e fungine, con conseguente aumento dell’uccisione cellulare.16

Diversi recettori di superficie cellulare sono stati descritti per SP-A e SP-D, ma pochi sono stati caratterizzati al punto di comprendere come le interazioni collectina-recettore portano a risposte cellulari. SPR-210 (recettore proteico tensioattivo, 210 kd) è il recettore SP-A meglio caratterizzato. Si trova su cellule di tipo II e macrofagi alveolari. I recettori C1q legano la lectina legante il mannosio e la SP-A, sebbene la loro presenza e funzione nel polmone non siano chiare. È stato trovato che SP-A interagisce con CD14 e TLR4, suggerendo un ruolo di SP-A nelle risposte cellulari mediate da LPS. Inoltre, le interazioni SP-A-TLR4 possono essere importanti nell’assorbimento della proteina virus–F respiratorio sinciziale nel polmone. Gp340 è una proteina legante SP-D appartenente alla famiglia dei recettori scavenger (vedi più avanti) che può anche legare SP-A. SP-D ha anche dimostrato di interagire con CD14 e funzionare nella modulazione del rilascio di citochine suscitato da LPS. La modalità di segnalazione attraverso questi recettori e il ruolo di SP-A e SP-D in questa segnalazione è attualmente sotto inchiesta.16

Oltre al loro ruolo nel legame con i microrganismi o i loro prodotti, le collectine hanno diverse altre attività. Sono antinfiammatori, funzionanti nella regolazione delle risposte agli LPS e ad altri prodotti microbici, nell’assorbimento delle cellule apoptotiche e nella modulazione del metabolismo ossidante e dell’espressione della metalloproteinasi. Le collectine sono immunomodulatorie, diminuendo le risposte proliferative delle cellule T e alterando la segnalazione tramite TLR. Le collectine sono proinfiammatorie, migliorando la migrazione o la ritenzione dello spazio aereo dei fagociti. Infine, SP-A e SP-D svolgono ruoli nell’omeostasi del tensioattivo, aiutando a regolare l’assorbimento cellulare e il metabolismo del lipido tensioattivo e alterando l’organizzazione spaziale del lipido tensioattivo. Pertanto, SP-A e SP-D svolgono ruoli chiave sia nelle risposte immunitarie innate che adattive nel polmone.15