Combinazione Insuline

Esordio: 10 – 20 minuti)	Visiera: 1-4 ore	Durata: 18 – 24 ore	Soluzione: Pioggia
Commenti: NovoLog® Mix 70/30 (70% insulina aspart protamina sospensione e il 30% insulina aspart iniezione) è un’insulina umana analogico sospensione contenente il 70% insulina aspart protamina cristalli e 30% insulina aspart solubile. Intervallo raccomandato tra la somministrazione e l’inizio del pasto: 10-20 minuti.
Miscelazione
Produttore: NovoLog Mix 70/30 non deve essere miscelato con nessun altro prodotto insulinico.

INDICAZIONI E UTILIZZO
NovoLog Mix 70/30 è un analogo dell’insulina indicato per migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete mellito.
Importanti limitazioni d’uso: Nelle insuline premiscelate, come Novolog Mix 70/30, le proporzioni delle insuline ad azione rapida e lunga sono fisse e non consentono aggiustamenti della dose basale rispetto a quella prandiale.

FARMACOLOGIA CLINICA

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

• Solo per iniezione sottocutanea
  Tipo 1 DM: dose entro 15 minuti prima dell’inizio del pasto.
  DM di tipo 2: dose entro 15 minuti prima o dopo l’inizio di un pasto.
• Non somministrare per via endovenosa.
• Non usare in pompe per infusione di insulina.
• Deve essere risospeso immediatamente prima dell’uso.
• Ulteriori informazioni

FORME di DOSAGGIO E punti di FORZA
Ogni presentazione contiene 100 Unità di insulina aspart per mL (U-100) (3)
– 10 mL fiale
– 3 mL NovoLog Mix 70/30 FlexPen

CONTROINDICAZIONI

• non utilizzare durante gli episodi di ipoglicemia
• non utilizzare in pazienti con ipersensibilità al NovoLog Mix 70/30 o di uno dei suoi eccipienti

AVVERTENZE E PRECAUZIONI

• NovoLog Mix 70/30 non deve essere miscelato con altri insulina prodotto.
• L’ipoglicemia è l’effetto avverso più comune della terapia insulinica. Il monitoraggio del glucosio è raccomandato per tutti i pazienti con diabete. Qualsiasi modifica della dose di insulina deve essere effettuata con cautela e solo sotto controllo medico.
• L’insulina, in particolare se somministrata in contesti di scarso controllo glicemico, può causare ipopotassiemia. Usare cautela nei pazienti predisposti all’ipopotassiemia.
• Come tutte le insuline, il fabbisogno di NovoLog Mix 70/30 può essere ridotto nei pazienti con compromissione renale o epatica.
• Con i prodotti insulinici, incluso NovoLog Mix 70/30, possono verificarsi allergie gravi, pericolose per la vita e generalizzate, inclusa anafilassi.
• Informazioni aggiuntive

REAZIONI avverse
Le reazioni avverse osservate con la terapia insulinica comprendono ipoglicemia, reazioni allergiche, reazioni locali nel sito di iniezione, lipodistrofia, rash e prurito.
Per segnalare SOSPETTE REAZIONI AVVERSE, contattare Novo Nordisk Inc. a 1-800-727-6500 o FDA a 1-800-FDA-1088 o www.fda.gov/medwatch Informazioni aggiuntive.

DRUG INTERACTIONS

• The following may increase the blood glucose lowering effect and susceptibility to hypoglycemia: oral antidiabetic products, pramlintide, ACE inhibitors, disopyramide, fibrates, fluoxetine, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, propoxyphene, salicylates, somatostatin analog (e.g. octreotide), sulfonamide antibiotics.
• The following may reduce the blood-glucose-lowering effect: corticosteroids, niacin, danazol, diuretics, sympathomimetic agents (e.g., epinefrina, salbutamolo, terbutalina), isoniazide, derivati fenotiazinici, somatropina, ormoni tiroidei, estrogeni, progestinici (ad esempio, nei contraccettivi orali), antipsicotici atipici.
• Beta-bloccanti, clonidina, sali di litio e alcol possono potenziare o indebolire l ‘effetto ipoglicemizzante dell’ insulina.
• La pentamidina può causare ipoglicemia, che può essere seguita da iperglicemia.
• I segni di ipoglicemia possono essere ridotti o assenti nei pazienti che assumono prodotti simpaticolitici come beta-bloccanti, clonidina, guanetidina e reserpina.

MODALITÀ DI FORNITURA/CONSERVAZIONE E MANIPOLAZIONE

DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE

Dosaggio
NovoLog Mix 70/30 è un analogo dell ‘insulina con un esordio precoce e una durata d’ azione intermedia rispetto alla premiscela basale di insulina umana. L ‘aggiunta di protamina all’ analogo dell ‘insulina aspart ad azione rapida (NovoLog) determina un’ attività insulinica del 30% a breve durata d ‘azione e del 70% a lunga durata d’ azione. NovoLog Mix 70/30 è tipicamente dosato due volte al giorno (con ogni dose destinata a coprire 2 pasti o un pasto e uno spuntino). Il dosaggio di NovoLog Mix 70/30 deve essere personalizzato. La prescrizione scritta per NovoLog Mix 70/30 deve includere il nome completo, per evitare confusione con NovoLog (insulina aspart) e Novolin 70/30 (premiscela umana).

NovoLog Mix 70/30 appare uniformemente bianco e lattescente. Non utilizzarlo se appare limpido o se contiene particelle solide. NovoLog Mix 70/30 non deve essere usato dopo la data di scadenza stampata.

NovoLog Mix 70/30 deve essere somministrato per iniezione sottocutanea nella regione addominale, nelle natiche, nella coscia o nella parte superiore del braccio. NovoLog Mix 70/30 ha un inizio d’azione più rapido rispetto all’insulina umana premix 70/30 e deve essere somministrata entro 15 minuti prima dell’inizio del pasto nei pazienti con diabete di tipo 1. Per i pazienti con diabete di tipo 2, la somministrazione deve avvenire entro 15 minuti prima o dopo l’inizio del pasto. I siti di iniezione devono essere ruotati all’interno della stessa regione per ridurre il rischio di lipodistrofia. Come per tutte le insuline, la durata d’azione può variare in base alla dose, al sito di iniezione, al flusso sanguigno, alla temperatura e al livello di attività fisica.

NovoLog Mix 70/30 non deve essere somministrato per via endovenosa o utilizzato in pompe per infusione di insulina. I regimi di dosaggio di NovoLog Mix 70/30 variano a seconda dei pazienti e devono essere determinati dall’operatore sanitario che abbia familiarità con gli obiettivi di trattamento del glucosio raccomandati dal paziente, le esigenze metaboliche, le abitudini alimentari e altre variabili dello stile di vita.

Risospensione
NovoLog Mix 70/30 è una sospensione che deve essere ispezionata visivamente e risospesa immediatamente prima dell’uso. Il flaconcino di NovoLog Mix 70/30 deve essere arrotolato delicatamente tra le mani in posizione orizzontale 10 volte per miscelarlo. La procedura di laminazione deve essere ripetuta fino a quando la sospensione appare uniformemente bianca e lattescente. Inietti immediatamente. La risospensione è più facile quando l’insulina ha raggiunto la temperatura ambiente.

La NovoLog Mix 70/30 FlexPen deve essere arrotolata 10 volte delicatamente tra le mani in posizione orizzontale. Successivamente capovolgere la NovoLog Mix 70/30 FlexPen in modo che la sfera di vetro si sposti da un’estremità all’altra del serbatoio. Fallo almeno 10 volte. La procedura di laminazione e tornitura deve essere ripetuta fino a quando la sospensione appare uniformemente bianca e lattescente. Inietti immediatamente. Prima di ogni iniezione successiva, capovolgere la NovoLog Mix 70/30 FlexPen monouso in modo che la sfera di vetro si muova da un’estremità all’altra del serbatoio almeno 10 volte e fino a quando la sospensione non appare uniformemente bianca e lattescente. Inietti immediatamente.

AVVERTENZE E PRECAUZIONI

Somministrazione
I componenti ad azione breve e lunga delle miscele di insulina, incluso NovoLog Mix 70/30, non possono essere titolati indipendentemente. Poiché NovoLog Mix 70/30 ha un picco di attività farmacodinamica tra 1-4 ore dopo l’iniezione, deve essere somministrato entro 15 minuti dall’inizio del pasto. La dose di insulina necessaria per fornire un adeguato controllo glicemico per uno dei pasti può causare iper – o ipoglicemia per l’altro pasto. Il profilo farmacodinamico può anche essere inadeguato per i pazienti che richiedono pasti più frequenti.

NovoLog Mix 70/30 non deve essere miscelato con nessun altro prodotto insulinico.

NovoLog Mix 70/30 non deve essere usato per via endovenosa.

NovoLog Mix 70/30 non deve essere usato in pompe per infusione di insulina.

Il monitoraggio del glucosio è raccomandato per tutti i pazienti con diabete. Qualsiasi modifica della dose di insulina deve essere effettuata con cautela e solo sotto controllo medico. Il passaggio da un prodotto insulinico ad un altro o la modifica del dosaggio di insulina possono rendere necessaria una modifica del dosaggio. I cambiamenti possono anche essere necessari durante la malattia, lo stress emotivo e altri stress fisiologici oltre ai cambiamenti nei pasti e nell’esercizio fisico.

I profili farmacocinetici e farmacodinamici di tutte le insuline possono essere alterati dal sito di iniezione e dal grado di vascolarizzazione del sito. Il fumo, la temperatura e l’esercizio fisico contribuiscono alle variazioni del flusso sanguigno e dell’assorbimento dell’insulina. Questi e altri fattori contribuiscono alla variabilità inter-e intra-paziente.

Gli aghi e la NovoLog Mix 70/30 FlexPen non devono essere condivisi.

Ipoglicemia
L’ipoglicemia è l’effetto avverso più comune della terapia insulinica, incluso NovoLog Mix 70/30. L’ipoglicemia grave può portare a perdita di coscienza e/o convulsioni e può causare una compromissione temporanea o permanente della funzione cerebrale o addirittura la morte. In studi clinici con insulina, inclusi studi con NovoLog Mix 70/30, è stata osservata ipoglicemia grave che richiede l’assistenza di un’altra persona e/o infusione parenterale di glucosio o somministrazione di glucagone.

I tempi di ipoglicemia possono riflettere il profilo tempo-azione della formulazione insulinica. Altri fattori, come i cambiamenti nell’assunzione di cibo (ad esempio, la quantità di cibo o la tempistica dei pasti), il sito di iniezione, l’esercizio fisico e i farmaci concomitanti possono anche alterare il rischio di ipoglicemia . Come per tutte le insuline, usare cautela nei pazienti con ipoglicemia inconsapevolezza e nei pazienti che possono essere predisposti all’ipoglicemia (ad es. pazienti a digiuno o con assunzione di cibo irregolare). La capacità del paziente di concentrarsi e reagire può essere compromessa a causa dell’ipoglicemia. Ciò può comportare un rischio in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti, come la guida di veicoli o l ‘ uso di macchinari.

Rapidi cambiamenti nei livelli sierici di glucosio possono indurre sintomi di ipoglicemia in persone con diabete, indipendentemente dal valore di glucosio. I sintomi premonitori dell’ipoglicemia possono essere diversi o meno pronunciati in determinate condizioni, come la lunga durata del diabete, la malattia nervosa diabetica, l’uso di farmaci come i beta-bloccanti o il controllo intensificato del diabete .

Ipopotassiemia
Tutti i prodotti insulinici, incluso NovoLog Mix 70/30, causano uno spostamento del potassio dallo spazio extracellulare a quello intracellulare, portando probabilmente a ipopotassiemia che, se non trattata, può causare paralisi respiratoria, aritmia ventricolare e morte. Usare cautela nei pazienti che possono essere a rischio di ipopotassiemia (ad es. pazienti che usano farmaci che abbassano il potassio o pazienti che assumono farmaci sensibili alle concentrazioni di potassio).

Insufficienza renale
Non sono stati condotti studi clinici o farmacologici con NovoLog Mix 70/30 in pazienti diabetici con vari gradi di insufficienza renale. Come per altre insuline, il fabbisogno di NovoLog Mix 70/30 può essere ridotto nei pazienti con insufficienza renale .

Insufficienza epatica
Non sono stati condotti studi clinici o farmacologici con NovoLog Mix 70/30 in pazienti diabetici con vari gradi di insufficienza epatica. Come per altre insuline, il fabbisogno di NovoLog Mix 70/30 può essere ridotto nei pazienti con insufficienza epatica .

Ipersensibilità e reazioni allergiche
Reazioni locali – Come con altre terapie insuliniche, i pazienti possono manifestare reazioni come eritema, edema o prurito nel sito di iniezione di NovoLog Mix 70/30. Queste reazioni di solito si risolvono in pochi giorni o poche settimane, ma in alcune occasioni può richiedere l’interruzione del trattamento con NovoLog Mix 70/30. In alcuni casi, queste reazioni possono essere correlate alla molecola di insulina, ad altri componenti della preparazione di insulina inclusi protamina e cresolo, componenti dei detergenti per la pelle o tecniche di iniezione. Sono state riportate reazioni localizzate e mialgie generalizzate con l’uso di cresolo come eccipiente iniettabile.

Reazioni sistemiche-Meno comune, ma potenzialmente più grave, è l’allergia generalizzata all’insulina, che può causare eruzioni cutanee (incluso prurito) su tutto il corpo, mancanza di respiro, respiro sibilante, riduzione della pressione sanguigna, polso rapido o sudorazione. I casi gravi di allergia generalizzata, compresa la reazione anafilattica, possono essere pericolosi per la vita.

Produzione di anticorpi
Anticorpi anti-insulina specifici e anticorpi anti-insulina cross-reattivi sono stati monitorati in uno studio di confronto in aperto della durata di 3 mesi e in uno studio di estensione a lungo termine. Le variazioni degli anticorpi cross-reattivi sono state più comuni dopo NovoLog Mix 70/30 rispetto a Novolin 70/30, ma queste variazioni non sono correlate con la variazione dell’HbA1c o l’aumento della dose di insulina. Il significato clinico di questi anticorpi non è stato stabilito. Gli anticorpi non sono aumentati ulteriormente dopo l’esposizione a lungo termine (>6 mesi) a NovoLog Mix 70/30.

REAZIONI AVVERSE
Esperienza negli studi clinici

Gli studi clinici sono condotti con disegni molto diversi, pertanto i tassi di reazioni avverse riportati in uno studio clinico potrebbero non essere facilmente confrontati con quelli riportati in un altro studio clinico e potrebbero non riflettere i tassi effettivamente osservati nella pratica clinica.

Ipoglicemia
L’ipoglicemia è la reazione avversa più comunemente osservata nei pazienti che usano insulina, incluso NovoLog Mix 70/30. NovoLog Mix 70/30 non deve essere usato durante gli episodi di ipoglicemia.

Inizio dell ‘insulina e intensificazione del controllo del glucosio
L’ intensificazione o il rapido miglioramento del controllo del glucosio sono stati associati a disturbi transitori, reversibili della rifrazione oftalmologica, peggioramento della retinopatia diabetica e neuropatia periferica dolorosa acuta. Tuttavia, il controllo glicemico a lungo termine diminuisce il rischio di retinopatia diabetica e neuropatia.

Lipodistrofia
L’uso a lungo termine di insulina, inclusa NovoLog Mix 70/30, può causare lipodistrofia nel sito di ripetute iniezioni di insulina. La lipodistrofia comprende lipoipertrofia (ispessimento del tessuto adiposo) e lipoatrofia (assottigliamento del tessuto adiposo) e può influenzare l’assorbimento dell’insulina. Ruotare i siti di iniezione dell ‘insulina all’ interno della stessa regione per ridurre il rischio di lipodistrofia.

Aumento di peso
L’aumento di peso può verificarsi con alcune terapie insuliniche, tra cui NovoLog Mix 70/30, ed è stato attribuito agli effetti anabolici dell’insulina e alla diminuzione della glicosuria.

Edema periferico
L ‘ insulina può causare ritenzione di sodio ed edema, in particolare se un precedente cattivo controllo metabolico è stato migliorato con una terapia insulinica intensificata.

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’Azione
L’attività primaria di NovoLog Mix 70/30 è la regolazione del metabolismo del glucosio. Le insuline, incluso NovoLog Mix 70/30, si legano ai recettori dell’insulina presenti sulle cellule muscolari, epatiche e adipose e abbassano la glicemia facilitando l’assorbimento cellulare del glucosio e inibendo contemporaneamente la produzione di glucosio dal fegato.

Farmacodinamica
NovoLog Mix 70/30 ha un inizio d’azione più precoce rispetto alla premiscela umana 70/30 negli studi condotti su volontari normali e pazienti diabetici. L’inizio dell’azione è tra 10-20 minuti per NovoLog Mix 70/30 rispetto a 30 minuti per Novolin 70/30. Il tempo medio ± DS al picco di attività per NovoLog Mix 70/30 è di 2,4 ore ± 0,8 ore rispetto a 4,2 ore ± 0,4 ore per Novolin 70/30. La durata di azione può essere fino a 24 ore

Farmacocinetica
La singola sostituzione dell’amminoacido prolina con acido aspartico in posizione B28 in insulina aspart (NovoLog) riduce la tendenza della molecola a formare esameri come osservato con insulina umana regolare. Le caratteristiche di rapido assorbimento di NovoLog sono mantenute da NovoLog Mix 70/30. L ‘insulina aspart contenuta nel componente solubile di NovoLog Mix 70/30 viene assorbita più rapidamente dallo strato sottocutaneo rispetto all’ insulina umana regolare. Il restante 70% è in forma cristallina come insulina aspart protamina che ha un profilo di assorbimento prolungato dopo iniezione sottocutanea.

Biodisponibilità e assorbimento – La biodisponibilità relativa di NovoLog Mix 70/30 rispetto a NovoLog e Novolin 70/30 indica che le insuline sono assorbite in misura simile. Negli studi euglicemic clamp condotti su volontari sani (n=23) dopo somministrazione di NovoLog Mix 70/30 (0,2 U/kg), dopo 60 minuti è stata raggiunta una concentrazione sierica massima media (Cmax) di 23,4 ± 5,3 mU/L. L ‘ emivita media (t1/2) di NovoLog Mix 70/30 è stata di circa 8-9 ore. I livelli sierici di insulina sono tornati ai valori basali da 15 a 18 ore dopo una dose sottocutanea di NovoLog Mix 70/30. Dati simili sono stati osservati in un separato studio euglicemico clamp in volontari sani (n=24) dopo somministrazione di NovoLog Mix 70/30 (0,3 U/kg). Una Cmax di 61,3 ± 20,1 mU / L è stata raggiunta dopo 85 minuti. I livelli sierici di insulina sono tornati ai valori basali 12 ore dopo una dose sottocutanea.

La Cmax e l ‘area sotto la curva concentrazione-tempo dell’ insulina (AUC) dopo somministrazione di NovoLog Mix 70/30 sono state di circa il 20% maggiori di quelle dopo somministrazione di Novolin 70/30

Distribuzione ed Eliminazione – NovoLog ha un basso legame alle proteine plasmatiche, dallo 0 al 9%, simile all ‘ insulina umana regolare. Dopo somministrazione sottocutanea in volontari maschi normali (n=24), NovoLog è stato eliminato più rapidamente dell’insulina umana regolare con un’emivita apparente media di 81 minuti rispetto ai 141 minuti dell’insulina umana regolare.

Non sono stati studiati gli effetti di sesso, età, obesità, origine etnica, compromissione renale ed epatica, gravidanza o fumo sulla farmacodinamica e farmacocinetica di NovoLog Mix 70/30.

MODALITÀ DI FORNITURA/CONSERVAZIONE E MANIPOLAZIONE
Modalità di FORNITURA
NovoLog Mix 70/30 è disponibile nelle seguenti confezioni: ogni confezione contiene 100 unità di insulina aspart per mL (U-100).

Flaconcini da 10 mL – NDC 0169-3685-12
3 mL NovoLog Mix 70/30 FlexPen – NDC 0169-3696-19

I flaconcini NovoLog Mix 70/30 e NovoLog Mix 70/30 FlexPen sono privi di lattice.

Conservazione consigliata
NovoLog Mix 70/30 non utilizzato deve essere conservato in frigorifero tra 2°C e 8°C (da 36°F a 46°F). Non conservare nel congelatore o direttamente adiacente all’elemento di raffreddamento del frigorifero. Non congelare NovoLog Mix 70/30 o utilizzare NovoLog Mix 70/30 se è stato congelato.

Flaconcini: dopo l’uso iniziale, un flaconcino può essere conservato a temperature inferiori a 30 ° C (86 ° F) per un massimo di 28 giorni, ma non deve essere esposto a calore eccessivo o alla luce solare. I flaconcini aperti possono essere refrigerati.

I flaconcini non forati possono essere utilizzati fino alla data di scadenza stampata sull’etichetta se conservati in frigorifero. Tenere i flaconcini inutilizzati nella confezione in modo che rimangano puliti e al riparo dalla luce.

NovoLog Mix 70/30 FlexPen: Una volta perforata una NovoLog Mix 70/30 FlexPen, deve essere mantenuta a temperature inferiori a 30°C (86°F) per un massimo di 14 giorni, ma non deve essere esposta a calore eccessivo o alla luce solare. Una NovoLog Mix 70/30 FlexPen in uso NON deve essere conservata in frigorifero. Tenere la NovoLog Mix 70/30 FlexPen monouso lontano dal calore diretto e dalla luce solare. Una NovoLog Mix 70/30 FlexPen non forata può essere utilizzata fino alla data di scadenza stampata sull’etichetta se conservata in frigorifero. Conservare la NovoLog Mix 70/30 FlexPen inutilizzata nella confezione in modo che rimanga pulita e protetta dalla luce.

Queste condizioni di conservazione sono riassunti nella seguente tabella

	Non in uso (non aperti) Temperatura ambiente (al di sotto dei 30°C)	Non in uso (non aperti) in frigorifero (2°C – 8°C )	In uso (aperto) Temperatura ambiente (sotto i 30°C)
10 mL fiala	28 giorni	Fino alla data di scadenza	28 giorni (refrigerato/temperatura ambiente)
3mL NovoLog Mix 70/30 FlexPen	14 giorni	Fino alla data di scadenza	14 giorni (non in frigorifero)