Combivent
Categoria farmacoterapeutica: adrenergici in combinazione con anticolinergici per le malattie ostruttive delle vie aeree. Codice ATC: R03AL02.
Farmacologia: Farmacodinamica: Modalità d’azione: Il bromuro di ipratropio è un composto di ammonio quaternario con proprietà anticolinergiche (parasimpatolitiche). Negli studi non clinici, sembra inibire i riflessi vagamente mediati antagonizzando l’azione dell’acetilcolina, l’agente trasmettitore rilasciato dal nervo vago. Anticolinergici prevengono l’aumento di concentrazione intracellulare di Ca++ che è causato da interazione di acetilcolina con il recettore muscarinic su muscolo liscio bronchiale. Il rilascio di Ca++ è mediato dal secondo sistema messaggero costituito da IP3 (inositolo trifosfato) e DAG (diacilglicerolo).
La broncodilatazione a seguito di inalazione di ipratropio bromuro è principalmente locale e sito specifico per il polmone e non di natura sistemica.
Il salbutamolo solfato è un agente beta2-adrenergico che agisce sulla muscolatura liscia delle vie aeree con conseguente rilassamento. Salbutamolo rilassa tutta la muscolatura liscia dalla trachea ai bronchioli terminali e protegge da tutte le sfide broncocostrittori.
COMBIVENT fornisce il rilascio simultaneo di ipratropio bromuro e salbutamolo solfato consentendo l’effetto additivo sui recettori muscarinici e beta2-adrenergici nel polmone con conseguente broncodilatazione che è superiore a quella fornita da ogni singolo agente.
Popolazione pediatrica: COMBIVENT non è stato studiato nella popolazione pediatrica.
Studi clinici: Studi controllati in pazienti con broncospasmo reversibile hanno dimostrato che COMBIVENT ha un effetto broncodilatatore maggiore di uno dei suoi componenti e non vi è stato alcun potenziamento degli eventi avversi.
Farmacocinetica: Da un punto di vista farmacocinetico, l ‘ efficacia osservata negli studi clinici in sospensione polmonare per inalazione pressurizzata COMBIVENT è dovuta ad un effetto locale sul polmone dopo inalazione.
Dopo inalazione il 10-39% di una dose viene generalmente depositato nei polmoni, a seconda della formulazione, della tecnica di inalazione e del dispositivo, mentre il resto della dose erogata viene depositato nel boccaglio, nella bocca e nella parte superiore del tratto respiratorio (orofaringe). La porzione della dose depositata nei polmoni raggiunge rapidamente la circolazione (in pochi minuti). La quantità di sostanza attiva depositata nell’orofaringe viene lentamente ingerita e passa il tratto gastrointestinale. Pertanto l’esposizione sistemica è una funzione della biodisponibilità sia orale che polmonare.
La somministrazione concomitante di ipratropio bromuro e salbutamolo solfato non potenzia l ‘assorbimento sistemico di entrambi i componenti e pertanto l’ attività additiva di COMBIVENT è dovuta all ‘ effetto combinato locale sul polmone dopo inalazione.
Ipratropio: Assorbimento: L’escrezione renale cumulativa (0-24 ore) di ipratropio (composto progenitore) è approssimata al 46% di una dose somministrata per via endovenosa, inferiore all ‘ 1% di una dose orale e approssimativamente al 3-4% di una dose inalata. Sulla base di questi dati, la biodisponibilità sistemica totale delle dosi orali e inalatorie di ipratropio bromuro è stimata rispettivamente al 2% e dal 7 al 9%. Tenendo conto di ciò, le porzioni di dose ingerite di ipratropio bromuro non contribuiscono in modo rilevante all’esposizione sistemica.
Distribuzione: I parametri cinetici che descrivono la disposizione dell ‘ ipratropio sono stati calcolati a partire dalle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione endovenosa. Si osserva un rapido declino bifasico delle concentrazioni plasmatiche.
Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 176 L≈(2,4 L/kg). Il farmaco è minimamente (meno del 20%) legato alle proteine plasmatiche. I dati non clinici indicano che l’ipratropio amminico quaternario non attraversa la placenta o la barriera emato‐encefalica.
Biotrasformazione: L ‘ emivita della fase terminale di eliminazione è di circa 1,6 ore. L’ipratropio ha una clearance totale di 2,3 L/min e una clearance renale di 0,9 L / min. Dopo somministrazione endovenosa circa il 60% di una dose viene metabolizzato, la maggior parte probabilmente nel fegato per ossidazione.
Eliminazione: In uno studio sul bilancio di escrezione l’escrezione renale cumulativa (6 giorni) di radioattività correlata al farmaco (incluso il composto progenitore e tutti i metaboliti) è stata del 72,1% dopo somministrazione endovenosa, del 9,3% dopo somministrazione orale e del 3,2% dopo inalazione. La radioattività totale escreta attraverso le feci è stata del 6,3% dopo applicazione endovenosa, dell ‘ 88,5% dopo somministrazione orale e del 69,4% dopo inalazione. Per quanto riguarda l’escrezione della radioattività correlata al farmaco dopo somministrazione endovenosa, l’escrezione principale avviene attraverso i reni. L’emivita per l’eliminazione della radioattività correlata al farmaco (composto progenitore e metaboliti) è di 3,6 ore. I principali metaboliti urinari si legano male al recettore muscarinico e devono essere considerati inefficaci.
Salbutamolo: Assorbimento e distribuzione: Il salbutamolo viene rapidamente e completamente assorbito dopo somministrazione orale per via inalatoria o gastrica e ha una biodisponibilità orale di circa il 50%. Il picco medio di concentrazioni plasmatiche di salbutamolo pari a 492 pg / mL si verifica entro tre ore dall’inalazione di COMBIVENT. I parametri cinetici sono stati calcolati dalle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione endovenosa. Il volume apparente di distribuzione (Vz) è di circa 156 L (≈2,5 L/kg). Solo l ‘ 8% del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. Negli studi non clinici, i livelli di circa il 5% del livello plasmatico di salbutamolo si trovano nel cervello. Tuttavia, questa quantità rappresenta probabilmente la distribuzione della sostanza nell’acqua extracellulare del cervello.
Biotrasformazione ed eliminazione: A seguito di questa singola somministrazione per via inalatoria, circa il 27% della dose stimata del boccaglio viene escreto immodificato nelle urine nelle 24 ore. L ‘ emivita terminale media è di circa 4 ore con una clearance totale media di 480 ml/min e una clearance renale media di 291 ml/min.
Il salbutamolo è metabolizzato coniugativamente in salbutamolo 4 ‘ – O-solfato. Il R ( -) – enantiomero di salbutamolo (levosalbutamolo) è metabolizzato preferenzialmente ed è quindi eliminato dal corpo più rapidamente rispetto al S (+) – enantiomero. Dopo somministrazione endovenosa, l ‘ escrezione urinaria è stata completa dopo circa 24 ore. La maggior parte della dose è stata escreta come composto progenitore (64,2%) e il 12,0% come solfato coniugato. Dopo somministrazione orale l’escrezione urinaria di farmaco immodificato e solfato coniugato è stata rispettivamente del 31,8% e del 48,2% della dose.
