Come i topi stanno aiutando a personalizzare il trattamento del cancro

L’immunoterapia rappresenta una delle prossime frontiere del trattamento del cancro. Utilizzato per la prima volta contro il linfoma e il cancro al seno, l’immunoterapia viene ora utilizzata e testata contro una vasta gamma di altri tipi di cancro.

Tuttavia, molti ostacoli devono ancora essere superati prima che l’immunoterapia si trovi con la chemioterapia, la radioterapia e la chirurgia come uno dei principali pilastri del trattamento del cancro. Dobbiamo capire perché l’immunoterapia è efficace solo nel 20-30% dei pazienti. Dobbiamo capire perché procedure come la terapia CAR-T, che riprogramma le cellule immunitarie di un individuo per rintracciare e uccidere il cancro, possono causare effetti collaterali gravi e occasionalmente fatali. E abbiamo bisogno di modi per determinare quali combinazioni di immunoterapia e chemioterapia o radioterapia sono le migliori per ogni individuo con cancro.

Complicare questi problemi è il fatto che il sistema immunitario e il cancro sono entrambi altamente specifici per ogni individuo. Infatti, due persone con tumori apparentemente simili che crescono nella stessa parte del corpo possono sperimentare esiti molto diversi dal trattamento.

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Uno dei modi migliori per esplorare queste differenze è quello di studiarli nei topi.

I topi a volte vengono accusati di delusioni nella ricerca sul cancro, come quando i trattamenti che erano promettenti negli studi sui topi fanno male negli studi clinici. Tuttavia, man mano che apprendiamo di più sulle complesse interazioni tra cancro e sistema immunitario, è cresciuta la necessità di modelli semplici che consentano la ricerca in un insieme limitato di fattori in un ambiente controllato. Gli studi sui topi possono essere un prezioso predittore del successo clinico finché i modelli murini si evolvono con la scienza.

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I topi xenotrapianti sono topi in cui è stato impiantato un tumore umano. Questi topi sono stati uno strumento prezioso nella ricerca sul cancro per più di un decennio. Ma la loro utilità nell’immunoterapia è limitata. Affinché un tumore umano attecchisca e cresca in un topo, il sistema immunitario dell’animale deve essere disabilitato in modo che non riconosca il tumore impiantato come estraneo e lo rifiuti. Mentre questo funziona bene per testare le chemioterapie, un’immunoterapia non può essere testata in un topo senza sistema immunitario.

Fortunatamente, i ricercatori hanno sviluppato modi per introdurre componenti del sistema immunitario umano in topi geneticamente modificati per non avere un sistema immunitario proprio. Questi cosiddetti topi umanizzati non respingono un tumore umano e, con un sistema immunitario in atto, risponderanno all’immunoterapia.

Quando impiantato con un tumore rimosso da un paziente, topi umanizzati sono in molti modi stand-in per quella persona. Chiamati xenotrapianti derivati dal paziente, questi animali possono rivelarsi modelli più realistici rispetto ai topi impiantati con le cellule tumorali standardizzate e coltivate a piatto che sono state tradizionalmente utilizzate per la ricerca clinica.

In teoria, i topi umanizzati potrebbero essere utilizzati per fornire cure oncologiche veramente personalizzate. Ogni paziente potrebbe un giorno avere il suo tumore impiantato in diversi topi umanizzati, che sarebbero poi trattati con varie combinazioni di chemioterapia e immunoterapia per determinare quello più efficace.

In pratica, tuttavia, la maggior parte dei pazienti non avrà il tempo o il denaro per seguire tale strategia. Invece, i ricercatori stanno creando centinaia di linee tumorali in topi umanizzati che catturano il più possibile la diversità genetica dei tumori umani. Poiché i geni di un cancro sono la chiave per determinare se risponderà a un particolare farmaco, testare un singolo trattamento o una combinazione di trattamenti su questi topi dovrebbe fornire dati preziosi su quali farmaci funzioneranno per quali pazienti. Si preannuncia un’era di strumenti veramente di precisione-driven.

La mia azienda, Charles River Laboratories, sta già testando immunoterapie contro i tumori da più di 550 pazienti che sono stati trapiantati in linee di topi umanizzati. Questi studi ci permetteranno di vedere sottili differenze di efficacia, effetti collaterali e risposte alla dose causate dalle diverse mutazioni alla base di questi tumori e dal modo in cui interagiscono con il sistema immunitario umano. Ci aiuteranno a perfezionare la terapia CAR-T e altri approcci che si basano sul sistema immunitario e identificano i marcatori genetici che indicano la suscettibilità di un cancro a un particolare trattamento.

I topi umanizzati aumenteranno il tasso di successo dei farmaci negli studi sull’uomo, diminuiranno il costo di portare nuovi farmaci sul mercato e amplieranno l’arsenale di armi che i medici possono schierare contro il cancro. Daranno anche ai medici informazioni migliori su quali armi scegliere di fronte a un particolare nemico, aumentando le possibilità dei pazienti di battere il loro cancro.

Il national cancer moonshot ha riconosciuto la promessa dell’immunoterapia e le sfide che deve affrontare, rendendolo una delle priorità 10 per il progresso nei prossimi cinque anni. “Gli attuali trattamenti di immunoterapia rappresentano solo la punta dell’iceberg di ciò che è possibile”, ha scritto il blue ribbon panel di moonshot a settembre, “e gli studi sull’uomo che utilizzano tecnologie all’avanguardia e di nuova concezione sono la chiave per ulteriori progressi.”

Non c’è dubbio che gli studi sull’uomo saranno essenziali per il progresso dell’immunoterapia. Ma i topi meritano anche un posto nell’agenda di ricerca sull’immunoterapia.

Aidan Synnott è il direttore esecutivo di discovery oncology presso Charles River Laboratories, dove supervisiona i siti di servizi di scoperta oncologica della società.