Comportamento consumistico

I Introduzione

All’interno del comportamento dei mammiferi, i movimenti orofacciali costituiscono modelli motori fondamentali con ruoli essenziali nel comportamento consumatorio, nella cura di sé, nei comportamenti difensivi e di attacco, nella vocalizzazione e, nei mammiferi superiori, nella comunicazione verbale e non verbale. Clinicamente, la disfunzione nel movimento orofacciale è evidente in numerosi disturbi dentali, craniomaxillofacciali e neurologici, tra cui disfagia , morbo di Parkinson, malattia di Huntington e schizofrenia .

Esiste un considerevole corpo di prove che indica l’importante ruolo dei gangli della base e dei meccanismi dopaminergici (daergici) associati nella regolazione dei movimenti orofacciali (Adachi et al., 2002; Delfs e Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989). Gli effetti della dopamina (DA) sono attribuiti all’attivazione di due sottotipi di recettori, vale a dire i recettori D1 e D2 (Kebabian e Calne, 1979). Nei primi anni 1990, le tecniche di clonazione del DNA hanno portato a recettori DA precedentemente non caratteristici come D3 (Sokoloff et al., 1990), D4 (Van Tol et al., 1991) e D5 (Tiberi et al., 1991; Sunahara et al., 1991) recettori. Tuttavia, a causa delle somiglianze nella struttura e nei sistemi di segnalazione intracellulare, insieme alle limitazioni dei ligandi selettivi disponibili per distinguere farmacologicamente questi sottotipi di recettori, i recettori DA sono ancora classificati come sottofamiglie di recettori D1-like (D1 e D5) e D2-like (D2, D3 e D4). Si ritiene che i recettori D1 e D5 siano strettamente correlati in termini di profili di legame farmacologico (Gingrich e Caron, 1993) e l’attivazione di questi recettori stimola una proteina Gs che stimola l’adenilil ciclasi (Stoof e Kebabian, 1981; Zhou et al., 1990). La più alta densità di recettori D1 sono trovato nella proiezione aree della substantia nigra pars compacta e l’area tegmentale ventrale, vale a dire nel caudato-putamen (striato), il nucleo accumbens e il tubercolo olfattivo; notevole quantità sono presenti anche nella neocorteccia, il globus pallidus e l’amigdala (Boyson, McGonigle, e Molinoff, 1986; Richfield, Penney, e anche i Giovani, 1989; Mansour et al., 1990). I recettori D5 sono meno abbondantemente presenti nel cervello; tuttavia, densità relativamente elevate si trovano nell’ippocampo, nell’ipotalamo e nel nucleo parafascicolare del talamo (Tiberi et al., 1991; Meador-Woodruff et al., 1992; Bergson et al., 1995). I recettori D2, D3 e D4 hanno una maggiore diversità nelle caratteristiche di legame (Gingrich e Caron, 1993) e l’attivazione di questi recettori inibisce una proteina Gi che quindi inibisce l’adenilil ciclasi (Stoof e Kebabian, 1981). Esistono isoforme corte e lunghe del recettore D2, prodotte da splicing alternativo dello stesso gene (Dal Toso et al., 1989; Giros et al. 1989). Le più alte densità dei recettori D2 sono presenti nel putamen caudato, nel nucleo accumbens, nel tubercolo olfattivo e nella substantia nigra pars compacta, mentre le densità intermedie si trovano nel nucleo centrale dell’amigdala, nel setto laterale, nella corteccia entorinale, nel collicolo superiore e nell’ippocampo (Boyson et al., 1986; Richfield et al., 1989; Mansour et al., 1990). I recettori D3 si trovano prevalentemente nel tubercolo olfattivo e nel guscio del nucleo accumbens (Sokoloff et al., 1990). La densità dei recettori D4 è molto bassa; tuttavia, livelli moderati si trovano nella corteccia frontale, nell’amigdala e, in misura minore, nello striato (Defagot e Antonelli, 1997).

Chiarire il coinvolgimento relativo dei singoli sottotipi del recettore DA nei processi e l’identificazione dei comportamenti DA-mediati è stata ostacolata dall’incompatibilità all’interfaccia farmacologia comportamentale-biologia molecolare (Waddington et al., 2001, 2005). In particolare, la misura in cui la clonazione genica ha rivelato una maggiore diversità nella tipologia dei recettori DA oltre la classificazione originale D1/D2, non è stata eguagliata da progressi simili nello sviluppo di agonisti selettivi e antagonisti per questi recettori (O’Sullivan et al., 2010).

È ben riconosciuto che i sottotipi del recettore DA, in particolare quelli della famiglia simile a D1 e che coinvolgono interazioni con le loro controparti simili a D2, esercitano un ruolo critico nella regolazione dei movimenti orofacciali (Delfs e Kelley, 1990; O’Sullivan et al., 2010; Rosengarten e Friedhoff, 1998; Waddington et al., 1995, 2005). Come esempio importante, la co-stimolazione bilaterale di entrambi i recettori simili a D1 e D2, in particolare nella parte ventrolaterale dello striato, suscita prontamente movimenti ripetitivi della mascella nei ratti (Adachi et al., 2002; Delfs e Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989; Uchida et al., 2005a).

La disfunzione nel movimento orofacciale è evidente nella clinica in particolare nella schizofrenia, nella malattia di Parkinson e nella malattia di Huntington. Il trattamento della schizofrenia con antipsicotici, avendo una proprietà di antagonismo del recettore D2-like, spesso si traduce in gravi effetti collaterali. I più importanti sono i cosiddetti effetti collaterali extrapiramidali e la discinesia tardiva orofacciale, uno degli effetti collaterali extrapiramidali più gravi; in contrasto con altri sintomi extrapiramidali, la discinesia tardiva si verifica solo dopo un trattamento prolungato con la maggior parte dei tipici farmaci antipsicotici. Anche se il trattamento antipsicotico cronico è stato pensato per essere la causa principale per indurre discinesia orofacciale tardiva, studi recenti suggeriscono che può essere più complicato (Whitty et al., 2009) Inoltre, l’antipsicotico atipico prototipo, clozapina, sembra avere un profilo clinico migliore. Migliora i sintomi in alcuni pazienti che non rispondono ad altri antipsicotici e induce quasi nessun effetto collaterale extrapiramidale. Pertanto, gli studi sulla discinesia orofacciale tardiva indotta da antipsicotici dovrebbero considerare la vulnerabilità di un individuo e le differenze tra gli antipsicotici tipici e atipici. Inoltre, discinesia tardiva e sintomi simili al Parkinson possono spesso coesistere nello stesso paziente. Questo fenomeno potrebbe essere spiegato dall’ipotesi che la discinesia orofacciale sia un disturbo nei sistemi daergici mesolimbici piuttosto che in quello del sistema nigrostriatale (Cools, 1983).

Il trattamento della malattia di Parkinson con L-DOPA, che viene convertito in DA e quindi stimola sia i recettori D1-like che D2-like, spesso si traduce anche in discinesia orofacciale. È ben noto che la discinesia orofacciale indotta da L-DOPA e i tipici sintomi di Parkinson possono co-verificarsi nello stesso paziente con malattia di Parkinson (Jankovic e Casabona, 1987). Ci sono prove circostanziali che la discinesia orofacciale indotta da L-DOPA negli esseri umani potrebbe essere la conseguenza di un circuito mesolimbico-pallidale iperfunzionante, in cui la regione mesolimbica occupa un ruolo centrale, in contrasto con i tipici sintomi di Parkinson che sono inerenti all’ipofunzione nei circuiti nigrostriato-nigrale. Pertanto, le discinesie orofacciali sono considerate sorgere quando le stazioni di uscita di ordine gerarchicamente inferiore della regione mesolimbica diventano disfunzionali come conseguenza dell’arrivo di informazioni distorte inviate dalla regione mesolimbica. Questa ipotesi si adatta all’idea postulata nei primi anni 1970 che i cambiamenti nell’attività gabaergica degli efferenti striatali, piuttosto che i cambiamenti nell’attività daergica all’interno dello striato che sarebbero alla base della comparsa di discinesia orofacciale negli esseri umani (Pakkenberg et al., 1973).

In studi su animali sulla discinesia orofacciale, i suddetti disturbi neurologici, ad esempio la schizofrenia (discinesia orofacciale tardiva) e il morbo di Parkinson (discinesia indotta da L-DOPA), sono stati considerati come punti di partenza per chiarire i meccanismi sottostanti. Tali studi sui ratti comportano complessità nella valutazione dei comportamenti orofacciali (Waddington, 1990). Come risultato della grande varietà di metodi utilizzati, è difficile valutare i movimenti orofacciali quantitativamente o addirittura qualitativamente. Ci sono alcuni disegni sperimentali che forniscono misure più oggettive e dettagliate, come quelli in cui le variazioni della distanza tra i punti sulla mascella e mandibola del ratto utilizzando colorante fluorescenza, diodo emettitore di luce o magnete sono quantificati (Ellison et al., 1987; Koshikawa et al., 1989; Lee et al., 2003). Questi disegni forniscono informazioni dettagliate sull’ampiezza e la frequenza dei movimenti della mascella. Utilizzando questi metodi, sono stati studiati coinvolgimenti di sistemi di neurotrasmettitori e connessioni neurali funzionali all’interno dei gangli della base nei movimenti ritmici della mascella del ratto. Per quanto riguarda i sistemi neurotrasmettitori, daergici (Koshikawa et al., 1989, 1990a, 1990b, 1991a), colinergico (Adachi et al., 2002; Kikuchi de Bertrán et al., 1992), acido γ-aminobutirrico (GABA)ergico (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b) e glutammatergico (Fujita et al., 2010b) i sistemi hanno dimostrato di essere coinvolti nella visualizzazione dei movimenti ritmici della mascella del ratto. Sono state studiate anche le connessioni neurali coinvolte e la ricerca si è concentrata sul ruolo differenziale tra (1) La parte dorsale e ventrale dello striato (Koshikawa et al., 1989; 1990a), (2) Il guscio e il nucleo del nucleo accumbens (Cools et al., 1995) e (3) Le vie di uscita dallo striato e dal nucleo accumbens (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b).

Questo capitolo cerca di fornire una panoramica dei risultati in diversi disturbi del movimento orofacciale e interpretare nuove intuizioni nel contesto delle limitazioni delle tecniche in farmacologia comportamentale e conoscenza preliminare della regolazione del comportamento da parte dei recettori DA. In particolare, questo capitolo si concentra sugli approcci farmacologici che sono stati strumentali nella definizione di meccanismi DA-, GABA-e glutammato-dipendenti nella regolazione dei comportamenti orofacciali; è completato dai seguenti capitoli che si concentrano su modelli murini mutanti (Waddington et al., 2011, questo volume; Tomiyama et al., 2011, questo volume). Lo scopo qui è quello di rivedere come gli studi sui ratti hanno contribuito a chiarire il coinvolgimento relativo di tali sistemi neuronali nel comportamento orofacciale incondizionato spontaneo e indotto da farmaci.