Database delle malattie rare

I segni e i sintomi possono manifestarsi a quasi tutte le età, da prima della nascita fino alla vecchiaia. Alcuni individui non hanno sintomi osservabili (asintomatici); altri possono sviluppare complicazioni gravi, anche pericolose per la vita. Alcuni possono sviluppare solo sintomi specifici come emicranie isolate o ictus nell’infanzia o nell’età adulta. La variabilità e la gravità dei sintomi è significativa e il modo in cui i disturbi correlati a COL4A1/A2 possono potenzialmente influenzare un individuo può essere unico.

I casi clinici suggeriscono una sindrome con risultati fondamentali caratteristici; tuttavia, molto del disturbo non è completamente compreso. Diversi fattori tra cui il piccolo numero di casi identificati, la mancanza di grandi studi clinici e la possibilità di altri geni o fattori che influenzano il disturbo rendono difficile sviluppare un quadro completo dei sintomi e della prognosi associati. Pertanto, è importante notare che esiste uno spettro molto ampio di presentazioni cliniche con diversi organi colpiti a diversi gradi tra i pazienti.

Porencefalia familiare autosomica dominante di tipo I

Le prime segnalazioni di mutazioni umane di COL4A1 sono state riscontrate in pazienti con porencefalia autosomica dominante e uno studio più recente ha rilevato che mutazioni di COL4A1 sono state riscontrate in ~16% dei pazienti con porencefalia. La porencefalia si riferisce alla formazione di cisti o cavità piene di liquido all’interno del cervello. La dimensione e la posizione delle cavità cerebrali contribuiscono alla variabilità clinica. In alcune persone, complicazioni gravi e pericolose per la vita possono verificarsi durante l’infanzia; in altri, possono verificarsi solo complicazioni minori e l’intelligenza non è influenzata. Ancora altri individui non possono sviluppare alcun sintomo fino all’età adulta. I sintomi che possono verificarsi in individui con porencefalia autosomica dominante di tipo I includono emicrania, debolezza o paralisi di un lato del corpo (emiparesi o emiplegia), convulsioni, ictus e distonia, un gruppo di disturbi neurologici caratterizzati da contrazioni muscolari involontarie che costringono il corpo in movimenti e posizioni anormali, a volte dolorose. L’emicrania può verificarsi con o senza aura. Aura si riferisce a ulteriori sintomi neurologici che si verificano con, o talvolta prima, lo sviluppo del mal di testa emicrania. I neonati e i bambini affetti possono presentare ritardi nel raggiungimento delle pietre miliari dello sviluppo e vari gradi di disabilità intellettiva. Altre caratteristiche includono lo sviluppo del linguaggio povero o assente, paralisi facciale (paresi), spasmi muscolari involontari (spasticità) che si traducono in movimenti lenti, rigidi e rigidi, difetti del campo visivo e idrocefalo, una condizione in cui l’accumulo di liquido cerebrospinale eccessivo nel cranio provoca pressione sui tessuti del cervello, con conseguente varietà di sintomi.

Malattia autosomica dominante dei piccoli vasi cerebrali

In uno studio retrospettivo su 52 pazienti con mutazioni COL4A1, l’ictus si è verificato nel 17,3% dei soggetti e la risonanza magnetica ha mostrato anomalie della sostanza bianca (63.5%), microbleeds sottocorticali (52,9%), porencefalia (46%), spazi allargati intorno ai vasi sanguigni, (19,2%), e piccoli infarti (13,5%). Questo studio dimostra chiaramente che le mutazioni COL4A1 e COL4A2 causano malattie cerebrovascolari clinicamente variabili che includono caratteristiche della malattia cerebrale dei piccoli vasi. La malattia cerebrale dei piccoli vasi con emorragia è probabilmente un continuum più lieve da porencefalia e presenta molti degli stessi sintomi (ad eccezione delle cavità cerebrali). Gli individui affetti possono non avere sintomi osservabili o solo emicranie isolate con aura. Alcuni individui affetti possono sviluppare debolezza o paralisi di un lato del corpo (emiparesi o emiplegia) e avere convulsioni. Il sintomo principale è il sanguinamento singolo o ripetuto all’interno del cranio (emorragia intracranica) che può verificarsi senza causa (spontaneamente), dopo un trauma o quando si assumono farmaci che rallentano la coagulazione del sangue (anticoagulanti).

Oltre agli effetti di una chiara mutazione COL4A1 o COL4A2, ampi studi genetici hanno riportato associazioni per COL4A1/A2 con aneurismi intracranici, infarto miocardico, calcificazione arteriosa, rigidità arteriosa, emorragie intracerebrali profonde, ictus ischemico lacunare, ridotto volume di sostanza bianca e leucoencefalopatia vascolare. Insieme, questi studi suggeriscono che alcune varianti sconosciute di COL4A1 e COL4A2 potrebbero contribuire alla disfunzione vascolare cronica.

Ulteriori segni e sintomi

Molti pazienti con mutazioni COL4A1 e COL4A2 presentano ulteriori segni e sintomi che non includono la vascolarizzazione cerebrale. Alcuni di questi pazienti sono stati descritti come affetti da sindrome di HANAC, che è l’acronimo di angiopatia ereditaria, nefropatia, aneurismi e crampi muscolari. Gli individui affetti hanno una malattia renale (nefropatia) che causa sangue nelle urine (ematuria) che può essere visto ad occhio nudo (ematuria grossolana) o visibile solo quando testato (ematuria microscopica). Alcuni individui sviluppano cisti sul rene. Gli aneurismi sono rigonfiamenti o ingrandimenti di un vaso sanguigno causati dall’indebolimento della parete del vaso sanguigno. Nella maggior parte delle persone, la malattia dei piccoli vasi nel cervello non causa sintomi. Crampi muscolari dolorosi possono verificarsi e possono svilupparsi prima dei tre anni di età. Vari muscoli possono essere colpiti e la forza muscolare può indebolirsi. Tuttavia, questi risultati possono essere osservati indipendentemente o in combinazioni, in molti pazienti con mutazioni COL4A1 e COL4A2.

I disturbi correlati a COL4A1/A2 possono anche essere associati a una varietà di anomalie che interessano la parte anteriore o posteriore degli occhi. Nella parte anteriore dell’occhio, i pazienti possono avere occhi anormalmente piccoli (microftalmia), cataratta (lenti torbide) e disgenesia del segmento anteriore (Axenfeld-Rieger). La cataratta, che è un annebbiamento delle lenti degli occhi, è spesso presente dalla nascita (congenita) e può essere uno dei primi segni identificabili della sindrome. Axenfeld-Rieger è un insieme di anomalie che interessano la parte anteriore dell’occhio tra cui l’iride (parte colorata dell’occhio) e la cornea (anormalmente piccole cornee chiamate microcornea), che è la membrana trasparente che copre gli occhi. Difetti dello sviluppo nella parte anteriore dell’occhio, che comprende anche le strutture di drenaggio oculare tra l’iride e la cornea, possono portare ad un aumento della pressione nell’occhio (elevata pressione intraoculare, o IOP). L’elevazione acuta o cronica di IOP può piombo al glaucoma in cui la pressione aumentata danneggia il nervo ottico che causa la perdita progressiva ed irreversibile della vista. Nella parte posteriore dell’occhio, gli individui affetti hanno anche torsione o distorsione (tortuosità) delle arterie nella retina (tortuosità arteriosa retinica bilaterale) come parte della sindrome o come reperto isolato. La retina è la membrana sensibile alla luce che riveste l’interno degli occhi. Le cellule della retina innescano impulsi nervosi che corrono dal nervo ottico al cervello per formare la vista. Le arterie retiniche anormali sono soggette a rottura causando sanguinamento associato a perdita temporanea della vista o anche distacchi retinici che possono causare perdita permanente della vista.

Una serie di ulteriori segni e sintomi sono stati segnalati in soggetti con COL4A1/A2-disturbi correlati compresa l’infanzia-insorgenza di epilessia, anemia emolitica (una condizione caratterizzata da bassi livelli circolanti di cellule rosse del sangue a causa della loro distruzione prematura conseguente affaticamento, debolezza, sensazione di testa vuota, vertigini, irritabilità, mal di testa e di colore pallido della pelle), prolasso della valvola mitrale (lembi della valvola, che si trova tra la parte superiore e inferiore del cuore sinistro camere rigonfiamento o collasso durante la contrazione, permettendo la fuoriuscita di sangue nell’atrio sinistro).

Altri pazienti sono stati segnalati con cisti sul fegato, battiti cardiaci irregolari (aritmia sopraventricolare) e fenomeno di Raynaud, in cui le dita delle mani o dei piedi diventano insensibili o hanno una sensazione spinosa in risposta al freddo a causa del restringimento dei vasi sanguigni.

Disturbi cefalici congeniti
Oltre alla porencefalia ci possono essere altre forme di danno al cervello presenti alla nascita. Gli individui con COL4A1 o COL4A2 mutazioni possono anche sviluppare la formazione di cavillature o fessurazioni nel due metà del cervello (schizencefalia) in cui gli emisferi cerebrali sono mancanti e sostituito con sacchi riempiti con liquido cerebrospinale (hydranencephaly), anormale pieghe della superficie del cervello (polimicrogiria) o anomalie nel normale posa delle cellule neuronali nel cervello (laminazione corticale difetti).