Effetto del colesterolo basso sugli ormoni steroidei e sui livelli di vitamina E

Il colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) è uno dei fattori di rischio causali più importanti per la malattia aterosclerotica. Studi di prevenzione primaria e secondaria hanno dimostrato che l’abbassamento di LDL-C riduce significativamente il rischio di morbilità e mortalità cardiovascolare. La terapia intensiva della statina rispetto alla terapia moderata della statina incrementalmente riduce il LDL-C, la progressione di aterosclerosi coronarica ed i tassi degli eventi cardiovascolari.1,2 Poiché il colesterolo è necessario per la biosintesi degli ormoni steroidei surrenali e gonadici, il trasporto di vitamine e la funzione della membrana cellulare, esiste una preoccupazione teorica che livelli molto bassi di LDL-C raggiunti con una terapia intensiva ipolipemizzante possano portare a effetti avversi a causa della ridotta erogazione di colesterolo intracellulare libero. Alcune rassicurazioni sono fornite da persone con varianti genetiche che portano a una riduzione permanente dei livelli di LDL-C; tali individui appaiono sani e hanno una bassa incidenza di eventi cardiaci.3

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In questo numero di Circulation Research, Blom et al4 hanno esplorato la sicurezza di livelli molto bassi di LDL-C indotti da evolocumab, un anticorpo monoclonale completamente umano alla proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9 (PCSK9). Gli autori hanno studiato a fondo i suoi effetti sui livelli di ormone steroideo e vitamina E. In uno studio di fase 3, in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo su 901 pazienti con C-LDL ≥75 mg/dL e fattori di rischio per malattie cardiovascolari, i partecipanti sono stati randomizzati a evolocumab sottocutaneo mensile o placebo per 52 settimane.5 I livelli di ormone steroideo e vitamina E sono stati misurati al basale e a 52 settimane. Le concentrazioni di cortisolo e ormone adrenocorticotropo sono state analizzate per monitorare la steroidogenesi surrenalica. L’estradiolo nelle donne e il testosterone negli uomini sono stati misurati per determinare l’effetto sulla sintesi degli steroidi gonadici. I ricercatori hanno misurato le concentrazioni plasmatiche di vitamina E in tutti i pazienti e hanno misurato le concentrazioni di vitamina E nel siero, nelle lipoproteine e nella membrana dei globuli rossi in un sottoinsieme di 100 partecipanti allo studio.

I ricercatori hanno riscontrato una riduzione del 60% del C-LDL nei pazienti trattati con evolocumab rispetto ai pazienti trattati con placebo. È importante sottolineare che l ‘ 87% dei pazienti trattati con evolocumab ha raggiunto livelli di C-LDL <40 mg/dL rispetto al solo 2% dei soggetti trattati con placebo. Tra i pazienti trattati con evolocumab, ≈40% ha raggiunto livelli di C-LDL <15 mg/dL. I pazienti trattati con Evolocumab non hanno avuto una diminuzione del cortisolo e non vi sono state diminuzioni significative dei livelli di testosterone o estradiolo nonostante forti riduzioni dei livelli di C-LDL. Inoltre, l’analisi dei sottogruppi nei pazienti trattati con evolocumab che hanno raggiunto livelli di LDL-C < 15 mg / dL non ha mostrato alcuna diminuzione dei livelli di ormone steroideo surrenale o gonadico. Non sono state osservate diminuzioni nei livelli di globuli rossi o di vitamina E plasmatica.

Livelli molto bassi di C-LDL sono stati precedentemente segnalati come sicuri e benefici nelle analisi osservazionali degli studi clinici. Un’analisi post hoc dello studio Pravastatina o Atorvastatina Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 (PROVALO–TIMI 22) ha rilevato tassi più bassi di eventi cardiaci maggiori nei pazienti che hanno raggiunto C-LDL <40 mg/dL rispetto ai pazienti con C-LDL >60 mg/dL.6 È importante sottolineare che LDL-C < 40 mg / dL è risultato sicuro e ben tollerato. Allo stesso modo, nella giustificazione per l’uso di statine nella prevenzione: uno studio di intervento che ha valutato la rosuvastatina (JUPITER), tra i pazienti trattati con rosuvastatina, il raggiungimento di C-LDL <50 mg/dL rispetto a C-LDL >50 mg/dL è stato associato a un minor rischio di eventi cardiovascolari senza differenze significative nella sicurezza.7 Ezetimibe, un farmaco nonstatin che diminuisce l’assorbimento intestinale del colesterolo, abbassa anche LDL-C. In un recente studio randomizzato su pazienti con sindromi coronariche acute, una combinazione di ezetimibe e simvastatina ha determinato bassi livelli di LDL-C (≈50 mg/dL) e ridotto rischio di successivi eventi cardiovascolari rispetto alla monoterapia con simvastatina.8 Inoltre,in uno studio di Tsujita et al, 9 la combinazione di statina ed ezetimibe ha abbassato di più i livelli di LDL-C e ha indotto una maggiore regressione della placca coronarica rispetto alla sola terapia con statine.

Nonostante la terapia intensiva ipolipemizzante attualmente utilizzata, molti pazienti non sono in grado di raggiungere livelli ottimali di LDL-C e quindi sono a rischio elevato di eventi cardiovascolari. L’inibizione di PCSK9 è emersa come una strategia promettente per abbassare LDL-C. PCSK9 è una serina proteasi che svolge un ruolo importante nella modulazione dei livelli di LDL-C mirando ai recettori LDL-C per la degradazione lisosomiale invece di consentire loro di essere riciclati sulla superficie cellulare degli epatociti (Figura). Gli anticorpi monoclonali anti-PCSK9 si legano a PCSK9 e inibiscono la sua interazione con i recettori LDL-C, aumentando così l’espressione dei recettori LDL-C sulla superficie cellulare degli epatociti, con conseguente aumento della clearance LDL-C dalla circolazione. In diversi studi di fase 2/3, gli inibitori di PCSK9 sono stati trovati per diminuire ulteriormente LDL-C dal 50% al 70% in varie popolazioni di pazienti quando somministrato in monoterapia o su uno sfondo di altre terapie ipolipemizzanti.10-13 Questi studi hanno dimostrato una buona tollerabilità e un basso tasso di effetti avversi significativi rispetto al placebo, anche a livelli molto bassi di LDL-C.

Diversi studi hanno studiato gli effetti delle statine sulla sintesi degli ormoni steroidei surrenali e gonadici e non hanno mostrato alcun effetto significativo.14 L’importanza dell’assorbimento mediato dal recettore LDL per la somministrazione di colesterolo per la produzione di ormoni steroidei è stata studiata negli animali e nell’uomo. I doppi knockout del LDL-ricevitore non hanno impatto misurabile sulla sintesi adrenale dell’ormone steroide.15 Inoltre, i pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote trattati con statine hanno livelli normali di ormone steroideo nonostante la ridotta erogazione di colesterolo libero attraverso l’endocitosi mediata dal recettore LDL. I risultati discussi da Blom et al4 in questo studio meccanicistico ben fatto sono coerenti con i precedenti rapporti di studi clinici più piccoli. Questi risultati suggeriscono che la sintesi degli ormoni steroidei non dipende significativamente dall’assorbimento del colesterolo esogeno mediato dal recettore LDL. La fornitura di colesterolo libero attraverso percorsi alternativi come la sintesi de novo, il trasporto inverso del colesterolo, la mobilizzazione degli esteri di colesterolo immagazzinati e l’assorbimento intestinale è sufficiente per la produzione di ormoni steroidei.

La vitamina E è liposolubile con proprietà antiossidanti. La carenza di vitamina E porta a disturbi neuromuscolari, neuropatia ed emolisi. I pazienti con abetalipoproteinemia, una rara malattia genetica, hanno livelli molto bassi di LDL-C e bassi livelli di vitamine liposolubili inclusa la vitamina E. I pazienti con questo disturbo non sono in grado di produrre lipoproteine necessarie per il trasporto e l’assorbimento delle vitamine liposolubili. Pertanto, è emersa una preoccupazione teorica che livelli molto bassi di LDL-C indotti dalla farmacoterapia possano causare carenza di vitamina E. È importante sottolineare che l’inibizione di PCSK9 è meccanicamente diversa dal difetto dell’abetalipoproteinemia. Gli inibitori del PCSK9 non riducono la sintesi delle lipoproteine necessarie per l’assorbimento e il trasporto della vitamina E. Pertanto, non sorprende che i livelli di vitamina E dei globuli rossi siano rimasti invariati nei pazienti trattati con evolocumab. Gli studi non hanno mostrato alcuna diminuzione della vitamina E con la terapia con statine. Studi precedenti che esaminano l’effetto della terapia ipolipemizzante sugli ormoni steroidei e sulla vitamina E sono limitati da piccole dimensioni del campione. Inoltre, vi è una sottorappresentazione di pazienti con livelli di LDL-C molto bassi. Lo studio di Blom et al4 è il primo ad esplorare in profondità l’effetto degli inibitori PCSK9 sui livelli di ormone steroideo e vitamina E, e suggerisce che farmacologicamente abbassando LDL-C a livelli molto bassi, anche a livelli di LDL-C <15 mg/dL, sembra sicuro. Questo studio, tuttavia, ha avuto solo un anno di durata e potrebbe non essere stato abbastanza lungo da rilevare sottili effetti avversi. Ad esempio, i risultati potrebbero non applicarsi a un paziente molto giovane con ipercolesterolemia familiare iniziato in terapia in tenera età.

La migliore riduzione dei risultati: Efficacia di Vytorin International Trial–Trombolisi nell’infarto miocardico 40 (IMPROVE IT–TIMI 40) lo studio rafforza il concetto che abbassare LDL-C è migliore e suggerisce che questo beneficio è vero non solo per le statine. Probabilmente, la maggior parte dei medici troverà MIGLIORARE i dati IT–TIMI 40 convincenti e titolare la terapia ipolipemizzante per indirizzare i livelli di LDL-C a 50 mg/dL nei pazienti ad alto rischio. Se anche abbassare i livelli di LDL-C con PCSK9 inibizione diminuire ulteriormente eventi cardiovascolari è in fase di test in ampi studi clinici: Ulteriori Cardiovascolari Risultati di Ricerca con PCSK9 Inibizione nei Soggetti con Elevato Rischio (di FOURIER; ClinicalTrials.gov Identificativo: NCT01764633), La Valutazione di Bococizumab nel Ridurre l’Insorgenza di Eventi Cardiovascolari Maggiori in Soggetti ad Alto Rischio (GUGLIA io, GUGLIA II; Etrials.identificatore gov: NCT01975376, ClinicalTrials.gov Identificatore: NCT01975389), e ODYSSEY (ClinicalTrials.gov Identificatore: NCT01663402).16 Questi ampi studi offriranno anche una valutazione completa della sicurezza a lungo termine degli inibitori di PCSK9. Fino ad allora, l’attuale analisi tempestiva fornisce dati di sicurezza rassicuranti sui bassi livelli di LDL-C raggiunti dall’inibizione di PCSK9 e suggerisce fortemente che le preoccupazioni sugli effetti sugli ormoni steroidei e sui livelli di vitamina E sono più teoriche che reali.

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