Emicrania durante la gravidanza

Introduzione

L’emicrania ha una prevalenza più elevata nelle donne, specialmente durante gli anni riproduttivi,1 presentando una sfida clinica di bilanciamento dei rischi e dei benefici del trattamento dell’emicrania rispetto ai potenziali rischi per la fertilità e la prole per le donne con potenziale fertile. Per coloro che pianificano una gravidanza, una visita all’ufficio preconcetto può alleviare le preoccupazioni sull’uso di farmaci per il trattamento dell’emicrania durante la gravidanza. Durante questa visita, è possibile creare un piano di trattamento dell’emicrania individualizzato per l’uso in gravidanza, che può alleviare lo stress correlato al trattamento.

Effetto della gravidanza sull’emicrania

Le emicranie spesso migliorano durante la gravidanza, ma sono anche note per peggiorare o iniziare durante la gravidanza.2,3 Un legame tra l’emicrania e gli ormoni sessuali femminili, estrogeni e progesterone, è visto nell’emicrania mestruale e nell’emicrania in gravidanza.3 Quasi la metà delle donne con emicrania ha miglioramento durante il primo trimestre (46.8%), e questo miglioramento aumenta notevolmente nel secondo (83%) e terzo (87,2%) trimestre.4 Il numero di donne con remissione completa nel primo trimestre è basso (10,6%); tuttavia, il tasso di remissione completa aumenta significativamente con il progredire della gravidanza (78,7% nel terzo trimestre).5 L’emicrania con aura ha meno probabilità di migliorare o rimettere rispetto all’emicrania senza aura.5 In uno studio su donne in gravidanza con emicrania mestruale, i partecipanti hanno riportato un aumento dell’intensità della cefalea ma non della frequenza all’inizio della gravidanza (settimana 7), rispetto alle donne in gravidanza le cui emicranie non erano mestruali.6 Indipendentemente dal fatto che le emicranie delle donne fossero mestruali o non mestruali, l’intensità del mal di testa è diminuita durante la seconda metà della gravidanza così come la frequenza dell’uso di analgesici.6

L’emicrania stessa può essere un potenziale teratogeno. Uno studio retrospettivo ha dimostrato che le donne trattate per emicrania acuta avevano tassi più elevati di parto pretermine, preeclampsia e basso peso alla nascita.7 Uno studio osservazionale prospettico più recente, tuttavia, non ha mostrato alcun effetto teratogeno dell’emicrania stessa.8

Regole di etichettatura della gravidanza

La stratificazione del rischio dell’intervento farmacologico è importante, perché il 70% delle donne in gravidanza riferisce di assumere almeno 1 medicinale di prescrizione.9 In 2015, la Food and Drug Administration (FDA) ha implementato la regola di etichettatura della gravidanza e dell’allattamento, rimuovendo i codici delle lettere utilizzati in precedenza per la stratificazione del rischio di gravidanza in cambio di un riassunto narrativo. Questo riassunto include tutti i dati disponibili sul rischio umano, animale e farmacologico. Il nuovo sistema elimina quello che alcuni consideravano un sistema di rischio di gravidanza eccessivamente semplicistico che non descriveva in dettaglio i dati attuali disponibili su ciascun agente farmacologico. Con il nuovo sistema di etichettatura, i medici non possono fare affidamento su una categoria di rischio predeterminata, ma devono rivedere i dati attuali e prendere una decisione informata caso per caso. La mancanza di una valutazione del rischio standardizzata è sia un punto di forza che una debolezza di questo aggiornamento, che richiede una revisione individuale di ciascun farmaco per un individuo specifico.10

Trattamento preventivo in gravidanza

Approcci comportamentali

È meglio iniziare i cambiamenti comportamentali non farmacologici noti per ridurre la frequenza e la gravità delle emicranie prima della gravidanza per renderli comportamenti appresi. Questi approcci includono la terapia di rilassamento, il biofeedback e la modifica del sonno comportamentale, l’ultima delle quali può ripristinare l’emicrania cronica a episodica.11,12 Sebbene questi approcci siano valide opzioni di trattamento di prima linea per alcune donne in gravidanza o individui che considerano la gravidanza, potrebbero non essere sufficienti per gli altri. Per le donne con alta frequenza di emicrania o disabilità significativa a causa dell’emicrania, il rischio di agenti farmacologici deve essere valutato rispetto alle conseguenze sulla salute dell’emicrania non trattata, che può influire negativamente sia sulla madre che sul feto. L’emicrania non trattata può portare a una scarsa assunzione orale, con conseguente nutrizione inadeguata e disidratazione oltre alla privazione del sonno, aumento dello stress e depressione.13

Vitamine e minerali

Integratori e vitamine per la prevenzione dell’emicrania possono essere un’opzione per le donne che vogliono un’alternativa agli agenti farmacologici durante la gravidanza. Il magnesio per via endovenosa, tuttavia, ora ha un avvertimento contro l’uso in gravidanza a causa della preoccupazione che dosi elevate prolungate di solfato di magnesio per via endovenosa possano causare anomalie fetali a basso contenuto di calcio e ossa.14 Il magnesio orale non è stato associato ad effetti teratogeni e probabilmente può essere considerato come un’opzione preventiva.La riboflavina e il coenzima Q10 (CoQ10) hanno entrambi una certa efficacia nella prevenzione dell’emicrania con studi limitati in gravidanza; nessuno dei due è noto per essere associato a esiti avversi della gravidanza. Riboflavina può essere utile nel ridurre i rischi ematologici (ad esempio, anemia durante la gravidanza), e CoQ10 può ridurre il rischio di preeclampsia.16,17 Riboflavina e CoQ10 possono essere efficaci per la prevenzione dell’emicrania in gravidanza.

Agenti farmacologici orali

Un recente studio di coorte che ha valutato i risultati di bambini nati da madri che hanno usato beta bloccanti durante la gravidanza non ha mostrato alcun aumento del rischio di malformazione congenita.18 Un precedente studio di coorte, tuttavia, ha mostrato un’associazione tra beta bloccanti e restrizione della crescita fetale, nascita pretermine e mortalità perinatale. L’uso di beta bloccanti per la prevenzione dell’emicrania in gravidanza può giustificare uno stretto monitoraggio della crescita fetale.19

Gli anticonvulsivanti valproato e topiramato non sono sicuri in gravidanza. Il valproato è un teratogeno noto che può causare difetti del tubo neurale e disturbi dello sviluppo neurologico.Il topiramato è associato ad un aumentato rischio di palatoschisi.21 Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) e i bloccanti del recettore dell’angiotensina II (ARB) devono essere evitati in gravidanza a causa dell’aumentato rischio di aborti spontanei, malformazioni renali e polmonari e oligoidramnios.22

Mancano dati riguardanti i risultati per i bambini nati da madri che hanno usato antidepressivi triciclici (TCA) o inibitori selettivi della ricaptazione della noradrenalina (SNRI) durante la gravidanza. Una meta-analisi di studi sull’esposizione a venlafaxina e duloxetina durante la gravidanza non ha rilevato un aumento del rischio di malformazioni fetali. È stata riportata un’associazione tra l’uso di TCA e malformazioni fetali, ma non è coerente tra gli studi.23

Anticorpi monoclonali

I nuovi anticorpi monoclonali bloccanti (MABS) del peptide correlato al gene della calcitonina approvati per la prevenzione dell’emicrania non sono stati testati durante la gravidanza. Sebbene sia noto che i MABS attraversano la placenta, la somministrazione di dosi sopra-terapeutiche non ha dato luogo a esiti fetali avversi nei modelli animali.24-26 Espresso nelle arterie omentali delle donne in gravidanza, CGRP svolge un ruolo nella regolazione vascolare,27 e c’è preoccupazione per la pre-eclampsia perché i livelli sistemici di CGRP erano inferiori negli individui con pre-eclampsia rispetto agli individui normotesi.28 Se questa sia causa o effetto rimane sconosciuto; tuttavia, dato il ruolo della CGRP e della vascolarizzazione della gravidanza, eviteremmo l’uso di questi agenti durante la gravidanza fino a quando non verranno eseguiti ulteriori studi. I fornitori dovrebbero prendere in considerazione che questi farmaci hanno un’emivita di un mese. Nella nostra pratica, consigliamo l’interruzione almeno 5 mesi prima del concepimento.

OnabotulinumtoxinA

Gli studi su animali hanno sollevato inizialmente preoccupazione per la teratogenicità di onabotulinumtoxinA. Questi studi sugli animali si sono verificati a dosi più elevate rispetto a quelle utilizzate per la prevenzione dell’emicrania, tuttavia.29 Si ritiene che l’onabotulinumtoxin da 150 kDa sia troppo grande per attraversare la placenta; indagini su altri agenti hanno dimostrato che molecole più grandi di 500 Da attraversano la placenta solo in modo incompleto.30,31 In caso di segnalazioni di donne in gravidanza con botulismo sistemico, si è verificata una compromissione respiratoria, ma gli esiti della gravidanza sono stati normali. Una donna sola con botulismo ha sviluppato paralisi ventilatore-dipendente, ma il suo feto ha continuato ad avere movimenti visibili ed è stato consegnato senza prove di botulismo.32 Una revisione retrospettiva di 232 donne con esposizione a onabotulinumtoxinA 3 mesi prima o durante la gravidanza non ha mostrato una maggiore prevalenza di anomalie fetali. Dei 137 casi con informazioni sulla dose, il 45,2% è stato esposto a 100 unità o più.33 In un rapporto di una donna che ha ricevuto onabotulinumtoxinA per le emicranie mentre 18 settimane di gravidanza, si è verificata una risoluzione completa delle emicranie e il suo bambino è nato senza difetti alla nascita e ha avuto uno sviluppo tipico durante 6,5 anni di follow-up.34 Raccomandiamo ai medici di considerare l’uso di onabotulinumtoxinA per il trattamento preventivo dell’emicrania cronica durante la gravidanza discutere la letteratura disponibile e il rischio rispetto al beneficio con il paziente e in consultazione con i colleghi in medicina materno-fetale.

Trattamento abortivo in gravidanza

Trattamenti farmacologici

Il paracetamolo è comunemente usato come agente abortivo per l’emicrania ed è considerato sicuro durante tutti i trimestri di gravidanza. L’uso di acetominofene è riportato dal 65% delle donne in gravidanza.35 C’era qualche preoccupazione di un’associazione tra l’uso di paracetamolo durante la gravidanza e gli effetti del neurosviluppo, (ad esempio, disturbo da deficit di attenzione e iperattività ) nei bambini con più di 28 giorni di esposizione in utero .36 L’Agenzia europea per i medicinali, tuttavia, ha ritenuto insufficienti i dati relativi a questa associazione.37

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), sebbene comunemente usati per il trattamento dell’emicrania, hanno un uso limitato in gravidanza. Come inibitori della prostaglandina sintetasi, i FANS possono influenzare lo sviluppo fetale in modo specifico per il trimestre.38 Alcuni studi hanno dimostrato che l’uso di FANS nel primo trimestre porta a malformazioni congenite e aborti spontanei.38,39 Uno studio più recente, tuttavia, valutando la teratogenicità dei FANS nel primo trimestre non ha riscontrato un rischio embrionale significativo nelle donne esposte ai FANS rispetto alle donne che non erano esposte.Nel terzo trimestre, l’uso di FANS deve essere evitato a causa del rischio noto di chiusura prematura del dotto arterioso e di altri esiti fetali avversi.41

La metoclopramide è un antiemetico preferito durante la gravidanza con una sicurezza consolidata nel trattamento dell’iperemesi gravidica.42 La combinazione di difenidramina parenterale e metoclopramide è un’emicrania efficace abortiva quando il paracetamolo non è sufficiente.43

I triptani sono un trattamento abortivo cardine per gli individui con emicrania. In uno studio prospettico osservazionale sull’uso del triptano in gravidanza, non è stato riscontrato un aumento del rischio di difetti alla nascita, aborti spontanei, gravidanze terminate elettivamente o parto pretermine.8 In questo studio, la maggior parte delle donne è stata esposta a un triptano nel primo trimestre (75,2%). C’era un più alto tasso di distacco della placenta nelle donne esposte ai triptani, ma questo non era statisticamente significativo. Sumatriptan è il meglio studiato e quindi una scelta preferita in gravidanza. Poiché non ci sono abbastanza dati sugli esiti fetali dopo l’esposizione a eletriptan o frovatriptan per trarre conclusioni, l’ecografia fetale è suggerita per le donne esposte a questi triptani meno ben studiati nel primo trimestre.8 I derivati dell’ergotamina sono controindicati in gravidanza perché precipitano la contrazione uterina con conseguente aumento del rischio di aborto spontaneo e sono associati a difetti del tubo neurale.44

Blocchi nervosi

Blocchi nervosi periferici occipitali e trigemini (PNBS) (vedi Trattamenti procedurali per i disturbi del mal di testa in questo numero) possono essere utilizzati in gravidanza per il trattamento dell’emicrania, e li usiamo frequentemente nella nostra clinica. In una serie di casi di donne trattate con PNB per lo stato di emicrania o profilassi dell’emicrania a breve termine durante la gravidanza, la maggior parte degli individui ha avuto sollievo dal dolore immediato dopo 24 ore e non sono stati riportati eventi avversi materni o fetali attribuibili a PNB. Ci sono stati 2 individui che non hanno sperimentato alcun sollievo del loro mal di testa con il blocco nervoso; entrambi sono stati infine trovati ad avere preeclampsia.Il consenso di 45 esperti raccomanda l’uso di lidocaina per i blocchi nervosi in gravidanza ed evitando la bupivacaina, che attraversa la placenta.46 L’aggiunta di steroidi non ha prove per una migliore efficacia nell’emicrania e ha il rischio aggiunto di accelerare lo sviluppo polmonare fetale.46,47

Neuromodulazione

Ci sono 3 dispositivi di neuromodulazione con approvazione FDA per l’uso nell’emicrania (vedi Terapie di neuromodulazione per il mal di testa in questo numero). La stimolazione magnetica transcranica a singolo impulso e la stimolazione nervosa sopraorbitale sono approvate per il trattamento preventivo e abortivo e la stimolazione del nervo vagale non invasiva è approvata per il trattamento abortivo. Sebbene non ci siano valutazioni specifiche di questi dispositivi in donne in gravidanza, non sono state osservate malformazioni fetali o difetti alla nascita negli studi sugli animali, nella sorveglianza post-marketing o negli studi in aperto.48-50

Considerazioni pratiche

È prudente per i fornitori sviluppare un piano per la consulenza preconcetta e il trattamento dell’emicrania durante la gravidanza. Nella nostra pratica, i fornitori hanno collaborato per sviluppare un piano graduale preferito per il trattamento dell’emicrania dalle prove di concepimento attraverso ogni trimestre di gravidanza. Questo piano pesa l’efficacia e l’urgenza del trattamento per l’emicrania con possibili effetti fetali avversi. Tutti i piani di concepimento sono affrontati durante la nuova visita del paziente e la consulenza è data per fare un follow-up specifico almeno 6 mesi prima di provare a concepire.

Durante la visita preconcetta, vengono discussi i piani per interrompere i farmaci preventivi prima del concepimento e viene esaminata un’analisi rischio/beneficio. L’interruzione dei trattamenti preventivi può aumentare significativamente la disabilità correlata all’emicrania, quindi gli individui sono incoraggiati a lavorare a stretto contatto con il loro ostetrico per affrontare in modo proattivo i problemi di fertilità e consigliati per ottimizzare le modifiche dello stile di vita, tra cui l’esercizio cardiovascolare e l’igiene del sonno. Sono discussi interventi di non medicazione tra cui yoga prenatale, biofeedback e agopuntura. Durante la visita di consulenza prenatale, vengono discusse le opzioni di trattamento acuto durante le prove di concepimento e la gravidanza. Per le donne che usano un tracker di ovulazione, incoraggiamo l’uso del trattamento standard di emicrania per gli attacchi acuti dalle mestruazioni fino all’ovulazione. Dopo l’ovulazione, il trattamento di prima linea è paracetamolo, che viene continuato se si verifica una gravidanza. Oltre al paracetamolo, il nostro regime abortivo preferito include caffeina, difenidramina e / o metoclopramide, seguita da sumatriptan. I dispositivi di neuromodulazione sono spesso discussi prima del concepimento e si consiglia quindi una prova per vedere se sarebbe un’opzione di trattamento efficace. Tutte le decisioni di trattamento sono prese in concomitanza con una discussione dei dati disponibili per l’uso di ciascun farmaco in gravidanza.

Se il farmaco preventivo deve essere iniziato durante la gravidanza, la gravità della malattia viene pesata rispetto al trimestre di gravidanza. Nel primo trimestre, il blocco nervoso della lidocaina ogni 2-4 settimane è il trattamento preferito. Le opzioni preventive di seconda linea includono propranololo o amitriptilina e sono spesso avviate in collaborazione con la medicina materno-fetale. Per le persone con emicrania cronica che hanno avuto un miglioramento terapeutico con onabotulinumtoxinA ma non rispondono ai blocchi nervosi, caso per caso e in consultazione con la medicina fetale materna, ricominceremo la tossina. Questo è spesso preferito al trattamento con un preventivo orale provato prima della gravidanza senza beneficio o con effetti collaterali intollerabili.

Conclusione

L’emicrania è comune nelle donne in età fertile. I trattamenti standard per l’emicrania possono comportare rischi per il feto in via di sviluppo. Al fine di ottimizzare il trattamento dell’emicrania durante la gravidanza, le visite preconcette dovrebbero essere incoraggiate prima degli studi di concepimento. Queste visite possono alleviare lo stress del concepimento per le donne con emicrania e possono rivedere importanti informazioni sulle opzioni di trattamento sicure.