Farmaci chirali
Negli ultimi anni c’è stato un numero crescente di nuove entità chimiche chirali (NCEs) che entrano nella pipeline delle aziende farmaceutiche. La maggior parte di questi NCEs contiene solo un centro asimmetrico, quindi due enantiomeri del farmaco sono teoricamente disponibili. È ben noto che a volte solo uno degli enantiomeri ha un effetto terapeutico, mentre l’altro può avere un effetto completamente diverso, nessun effetto a tutti, o anche avere effetti collaterali indesiderati. Il continuo interesse nello sviluppo di farmaci chirali puri aumenta lo sviluppo di nuovi metodi di sintesi asimmetrica, ma a volte l’attenzione su questo sviluppo oscura o addirittura trascura i metodi comuni.
Farmaci chirali
Questa negligenza deriva da una serie di ragioni, tra cui componenti scientifiche e di marketing, ma a volte anche l’ignoranza di punti fini nello sviluppo di farmaci commerciali. Una tendenza nota negli ultimi anni è stata la commercializzazione di singoli enantiomeri di miscele racemiche note, con grandi successi di vendita come escitalopram (1) ed esomeprazolo (2); ma da questo punto l’idea di sintesi asimmetrica essendo una chiave, componente essenziale del processo di scoperta della droga fin dall’inizio si è esteso. Tuttavia, sono disponibili tre opzioni per ottenere l’enantiomero desiderato di un composto: In primo luogo, sintesi enantioselettiva del composto; in secondo luogo, HPLC preparativo chirale; e in terzo luogo, una risoluzione racemica classica della miscela.
Sebbene dal punto di vista economico la soluzione migliore possa essere quella della sintesi asimmetrica, lo sviluppo di metodi asimmetrici di solito ha senso per le fasi di sviluppo del progetto, dove il costo è tutto, richiede tempo e fatica. Una grande enfasi è stata posta sullo sviluppo di catalizzatori omogenei asimmetrici e biocatalizzatori (cioè enzimi), ma per gli studi preclinici sono necessari lotti di centinaia di grammi di composto enantiomericamente puro, un problema che lo sviluppo affronta ogni giorno.
Alcuni punti aggiuntivi devono essere considerati quando si bilancia una sintesi asimmetrica rispetto a una sintesi racemica:
1. Può essere meglio provare prima entrambi gli enantiomeri. Secondo le linee guida della FDA, ” In generale, è più importante valutare clinicamente entrambi gli enantiomeri e considerare di svilupparne uno solo quando entrambi gli enantiomeri sono farmacologicamente attivi ma differiscono significativamente in potenza, specificità o massimo effetto, rispetto a quando un isomero è essenzialmente inerte.’ (3)
2. Dal punto di vista normativo entrambi gli enantiomeri dovrebbero essere testati: “Per valutare la farmacocinetica di un singolo enantiomero o miscela di enantiomeri, i produttori dovrebbero sviluppare saggi quantitativi per singoli enantiomeri in campioni in vivo all’inizio dello sviluppo del farmaco. Ciò consentirà di valutare il potenziale di interconversione e il profilo di assorbimento, distribuzione, biotrasformazione ed escrezione (ADBE) dei singoli isomeri.'(3)
3. Non è sempre possibile preparare entrambi gli enantiomeri con una sintesi asimmetrica, specialmente in biocatalisi. Cioè., l’enzima X rende meravigliosamente l’enantiomero desiderato, ma non c’è anti-enzima X (o un altro enzima diverso) che rende l’altro enantiomero.
4. Lo sviluppo di metodi più semplici, percepiti come meno impegnativi e/o addirittura tecnologicamente obsoleti può servire a bloccare possibili sfide da parte dei concorrenti e prolungare la durata di un farmaco. (4)
HPCL preparativo chirale è una soluzione eccellente sugli stadi preclinici, poiché rende entrambi gli enantiomeri puri per l’attività iniziale e le analisi tossicologiche, ma di solito è troppo costoso per essere utilizzato nella produzione, anche se ci sono eccezioni come escitalopram. (5)
Infine, il processo di risoluzione racemica utilizza la miscela racemica come materia prima per un processo di cristallizzazione in cui viene introdotto un adiuvante chirale, un sale dell’enantiomero desiderato separato e il singolo enantiomero rilasciato. Sebbene questo processo dia via almeno la metà della materia prima, è sviluppato rapidamente, rende il prodotto con buona purezza chimica e ottica ed è economico. È un metodo popolare e molti farmaci sono preparati attraverso un processo di risoluzione racemica.
Come caso di studio, uno dei nostri clienti ci ha contattato con la richiesta di sviluppare un metodo di risoluzione racemica per un promettente candidato preclinico. Le analisi iniziali hanno indicato che l’enantiomero S ha presentato l’attività migliore che il Chirality di R. è venuto da una frazione di dimethylamino introdotta per mezzo di una riduzione aminative di un chetone. Ci sono stati forniti i dettagli di un percorso semplice in due fasi, considerando che è stato fornito anche il blocco di costruzione necessario per l’accoppiamento. Si stava sviluppando un metodo per la sintesi enantioselettiva del composto, ma per coprire le richieste di proprietà intellettuale e consentire una fornitura più rapida di lotti più grandi di composto enantiomericamente puro per le prossime prove era necessaria una classica risoluzione racemica. Abbiamo applicato al problema i principi del Design of Experiment (DoE), le tecniche di parallelizzazione e le capacità analitiche e offerto al nostro cliente in otto settimane non una, ma due soluzioni, con una gamma più ampia di condizioni per fare una scelta.
In conclusione, ogni alternativa ha vantaggi e svantaggi. Non solo il costo deve essere considerato, ma la pressione di tempo, la fattibilità tecnologica e la copertura di importanti problemi di proprietà intellettuale quando il prodotto affronta le fasi normative.
(1) Escitalopram (Lexapro/Cipralex) è il singolo enantiomero del Citalopram (Celexa/Cipramil).
(2) Esomeprazolo (Nexium) è il singolo enantiomero di Omeprazolo (un generico ora).
(3) FDA: Sviluppo di nuovi farmaci stereoisomerici (vedi sito FDA)
(4) Drug and Therapeutics Bulletin 2006, 44, 73-77. (5) Prodotto da Lundbeck utilizzando cromatografia a letto mobile simulata.
