Farmacodinamica di Clonidina Terapia in Gravidanza: Un Eterogeneo Materna Risposta Impatti della Crescita Fetale

Abstract

La clonidina è un agente antipertensivo che raggiunge il suo effetto ipotensivo stimolando i recettori adrenergici α2 nel tronco cerebrale diminuendo così la produzione adrenergica centrale. Il meccanismo d’azione è simile a quello dell’α-metildopa, ma l’inizio dell’azione della clonidina è più rapido. L’incidenza di effetti collaterali gravi è inferiore con la clonidina. Horvath et al. hanno riportato un uso efficace e sicuro della clonidina come antipertensivo in gravidanza, ma gli effetti emodinamici della clonidina, quando usata in gravidanza, non sono stati precedentemente riportati.1

La terapia antipertensiva di tutte le donne in gravidanza presso l’Università di Washington è individualizzata in base alla misurazione non invasiva della gittata cardiaca (CO) con l’intento non solo di abbassare la pressione sanguigna (BP) ma anche di normalizzare la CO e la resistenza vascolare. Abbiamo una notevole esperienza con l’uso di clonidina in gravidanza. In generale, abbiamo usato la clonidina nella terapia diretta per ottenere una riduzione della resistenza vascolare. Abbiamo osservato che mentre la clonidina abbassa efficacemente la BP, la risposta emodinamica è incoerente, abbassando la CO in alcuni pazienti e la resistenza vascolare in altri. Abbiamo riferito che un’eccessiva riduzione della CO o che consente un aumento della resistenza vascolare durante il trattamento della BP in gravidanza può essere associata a una riduzione della crescita fetale.2,3

Lo scopo di questa indagine era di descrivere in primo luogo la farmacodinamica della clonidina in gravidanza con particolare attenzione alle differenze nelle risposte emodinamiche individuali. In secondo luogo, volevamo determinare se le differenze nelle risposte emodinamiche individuali avessero un impatto sulla crescita fetale e sul peso alla nascita. Infine, abbiamo voluto determinare se il modello di risposta emodinamica poteva essere previsto dalle caratteristiche materne o dai parametri emodinamici basali che potevano essere accertati senza misurazione non invasiva di CO.

Metodi

Uno studio di coorte retrospettivo è stato eseguito in pazienti curati presso la clinica ostetrica per l’ipertensione dell’Università di Washington. Tutte le pazienti gravide trattate in modo non grave con agenti antipertensivi hanno una valutazione dell’emodinamica materna prima del trattamento e delle misurazioni di follow-up dopo il trattamento. Lo studio è stato approvato dal Comitato di revisione dei soggetti umani dell’Università di Washington.

Popolazione in studio. I grafici sono stati esaminati dal 1997 al 2007 per identificare i soggetti che hanno iniziato la monoterapia con clonidina dopo 16 settimane di età gestazionale. La gravidanza è associata a cambiamenti significativi nell’emodinamica materna nel primo e all’inizio del secondo trimestre. Le donne sono state incluse quando la terapia con clonidina è stata iniziata dopo 16 settimane per evitare questi effetti confondenti. In generale, i pazienti sono stati avviati alla clonidina se la loro resistenza vascolare era elevata. I soggetti sono stati esclusi quando non erano disponibili dati emodinamici post-trattamento, per il trattamento con altri farmaci antipertensivi o per una malattia ipertensiva acuta come pre-eclampsia o crisi ipertensive durante l’intervallo di studio. La” crisi ipertensiva ” è stata definita aumentando rapidamente la BP di fronte alla terapia antipertensiva che richiede l’ammissione in ospedale, il trattamento con solfato di magnesio, la somministrazione di liquidi per via endovenosa e l’aggiustamento aggressivo dei farmaci. Questi interventi clinici confonderebbero l’interpretazione dell’effetto emodinamico della clonidina. I soggetti non sono stati esclusi per lo sviluppo di pre-eclampsia successivo alla seconda misurazione.

Le misurazioni emodinamiche sono state effettuate immediatamente prima dell’inizio del trattamento con clonidina. La misurazione post-trattamento è stata la successiva valutazione emodinamica dopo l’inizio della terapia. La BP è stata misurata a riposo nella posizione sdraiata laterale sinistra utilizzando un bracciale automatico (Accutorr; Datascope, Paramus, NJ). Il volume della corsa e il CO sono stati misurati utilizzando una tecnica Doppler precedentemente validata4, 5 (UltraCOM Cardiac Gittata Monitor; Lawrence Medical, Redmond, WA). Sono state calcolate la pressione arteriosa media (MAP) e la resistenza periferica totale (TPR): MAP = (2dBP + sBP)/3; TPR = 80·MAP/CO.

Le risposte emodinamiche di singoli soggetti e gruppi di soggetti sono state tracciate su un grafico di MAP vs. CO, dove la TPR è rappresentata da linee isometriche di resistenza vascolare (Figura 1a). Le singole risposte emodinamiche sono state classificate in uno dei tre gruppi: (i) ↓TPR, (ii) ↓CO e (iii) Risposta mista come descritto nella Figura 1b.

Le raccolte di urina temporizzate per la valutazione della clearance della creatinina e della proteinuria sono state raccolte a casa <1 settimana prima della prima misurazione emodinamica e dell’inizio della terapia con clonidina.

È stato utilizzato un modello di regressione logistica multinomiale per determinare se alcune caratteristiche materne fossero associate al gruppo di risposta al trattamento con clonidina. Le caratteristiche materne: età, clearance della creatinina, dose di clonidina e diabete preesistente sono state inserite come variabili indipendenti (covariate) nel modello. Il gruppo di risposta emodinamica (↓TPR, ↓CO o Risposta mista) era la variabile dipendente. È stato calcolato il rapporto di verosimiglianza di ciascuna caratteristica materna e quelli che sono stati significativamente associati al gruppo di risposta emodinamica sono stati testati per l’inclusione nel modello.

La regressione logistica multinomiale è stata anche utilizzata per determinare se vi fosse un’associazione tra il gruppo di risposta emodinamica e il peso alla nascita neonatale. Le variabili indipendenti in questo modello includevano l’età gestazionale del parto, l’indice di massa corporea, l’ipertensione cronica, la pre-eclampsia grave, l’età materna e la razza. Queste covariate sono state scelte a priori. Il peso alla nascita neonatale è stato valutato con incrementi di 100g.

I percentili di peso alla nascita sono stati calcolati utilizzando dati normativi dello Stato di Washington.6 T-test accoppiato è stato utilizzato per confrontare i dati emodinamici pre e post – trattamento. t-Test, χ2 e test esatti di Fischer sono stati utilizzati per confrontare le caratteristiche materne e gli esiti della gravidanza tra i gruppi. I confronti significativi sono stati corretti con una correzione Bonferroni.

Risultati

Sono state identificate settantadue donne che erano state trattate con clonidina in monoterapia. Uno è stato escluso per pre-eclampsia acuta. Cinque soggetti non hanno avuto alcun cambiamento apprezzabile nella BP o altre misurazioni emodinamiche tali da non poter generare un vettore di cambiamento. Sono stati esclusi dall’analisi dei dati a causa di preoccupazioni per la non conformità. La loro esclusione non ha influenzato i risultati emodinamici (dati non mostrati). I pazienti sono stati trattati con una dose orale di 0,05 mg t. i.d. o 0,1 mg t.i.d. Un paziente è stato trattato con un cerotto di clonidina per un totale di 0,4 mg/24h (8 settimane tra le misurazioni). L’intervallo tra l’inizio della clonidina e la misurazione emodinamica post-trattamento variava da 1 giorno a 12 settimane con, in media, un intervallo di 4 settimane tra le misurazioni.

La tabella 1 descrive i dati demografici della coorte. Il trattamento è iniziato alla fine del secondo trimestre. Le donne asiatiche rappresentavano il 25% della coorte. Questo è più di quanto ci si aspetterebbe dalla distribuzione etnica della nostra popolazione ostetrica (12%). Le variabili demografiche non differivano tra i gruppi di risposta. Le donne nel gruppo ↓CO assumevano una dose più elevata di clonidina (>0,15 mg/die).

Tabella 1

dati demografici del Paziente espressa in mezzo, le mediane e le percentuali

Tabella 1

dati demografici del Paziente espressa in mezzo, le mediane e le percentuali

l’età Materna, la clearance della creatinina, clonidina, la dose e la pre-esistenti diabete sono stati associati con il gruppo di risposta e testato in modello di regressione. È stata eseguita un’analisi multivariata utilizzando il gruppo ↓TPR come gruppo di riferimento. Le covariate sono state aggiunte al modello in modo graduale a partire dalla variabile con il più grande effetto univariato. Le covariate sono state mantenute nel modello se l’associazione è cambiata di almeno il 10%. Il modello finale includeva la dose di clonidina e la clearance materna della creatinina. Non ha mostrato un’associazione statisticamente significativa tra queste caratteristiche materne e la risposta emodinamica (Tabella 2). Sei donne con diabete sono state incluse nello studio. Tutte e sei le donne hanno avuto una risposta vasodilatatoria alla clonidina. L’analisi multivariata è stata ripetuta escludendo le donne con diabete. I risultati non sono cambiati (dati non mostrati).

Tabella 2

modello di regressione Multinomiale per identificare caratteristiche materne associati con il tipo di risposta emodinamica

Tabella 2

modello di regressione Multinomiale per identificare caratteristiche materne associati con il tipo di risposta emodinamica

La tabella 3 descrive la risposta emodinamica alla clonidina. I dati normativi di 89 donne nullipare che non hanno sviluppato né ipertensione gestazionale né pre-eclampsia sono inclusi per il confronto.7 Con tutti i dati combinati, una diminuzione della MAP è stata associata a una diminuzione della TPR e a un modesto aumento della CO. La risposta emodinamica media è descritta nella Figura 1c dal vettore grassetto. Tuttavia, il vettore medio non caratterizza accuratamente la risposta dei singoli soggetti. L’eterogeneità della risposta è descritta da una selezione di risposte individuali nella Figura 1c. I vettori solidi rappresentano un effetto in gran parte vasodilatatore (↓TPR), che è stato visto in circa la metà della coorte di studio. I vettori punteggiati rappresentano un effetto simile al β-blocco (↓CO), che era presente in circa un terzo della coorte. Ogni gruppo ha registrato una riduzione della MAP, sebbene la risposta nel gruppo ↓TPR sia stata più modesta. Il gruppo ↓CO ha registrato una sostanziale riduzione della frequenza cardiaca (HR) con una riduzione associata della CO e una modestissima variazione della TPR. Le risposte medie di gruppo sono descritte nella Figura 1d.Il profilo emodinamico di pretrattamento (ad esempio, MAP, CO, HR, stroke volume, TPR), non ha predetto la risposta come dimostrato dal punto di partenza simile di ciascun vettore di risposta.

Tabella 3

Materno emodinamica prima e con clonidina trattamento

Tabella 3

Materno emodinamica prima e con clonidina trattamento

la Tabella 4 descrive i risultati di gravidanza. Come ci si potrebbe aspettare, molte donne consegnati prima del termine, e la coorte sperimentato un alto tasso di pre-eclampsia. Il percentile medio del peso alla nascita è stato più basso nel gruppo ↓CO (26,1), rispetto al gruppo ↓TPR (43,6), P = 0,02.

Tabella 4

esiti della Gravidanza

Tabella 4

esiti della Gravidanza

La risposta emodinamica gruppo è stato associato con peso alla nascita, quando controllando per età gestazionale di consegna, ipertensione cronica, età materna, la razza, e l’indice di massa corporea (Tabella 5). Il gruppo ↓CO ha avuto meno probabilità di essere associato ad un peso alla nascita più alto rispetto al gruppo ↓TPR (rapporto di rischio relativo 0,81; intervallo di confidenza al 95% 0,66–0,98) per un aumento del peso alla nascita di 100g. Il gruppo misto ha mostrato una tendenza verso un bambino di peso alla nascita più basso rispetto al gruppo ↓TPR (rapporto di rischio relativo 0,83; intervallo di confidenza al 95% 0,64–1,07).

Tabella 5

modello di regressione Multinomiale per identificare caratteristiche materne associati con il peso alla nascita

Tabella 5

modello di regressione Multinomiale per identificare caratteristiche materne associati con il peso alla nascita

Figura 2 descrive la variazione di HR (ΔHR), per ciascun soggetto per categoria di risposta. I soggetti che partoriscono bambini a < 10 ° percentile sono identificati da un cerchio aperto. Nel gruppo ↓CO, 9/22 (41%) dei pesi alla nascita erano <10 ° percentile rispetto a 3/34 (8,8%) nel gruppo ↓TPR (P = 0,008). Le donne nel gruppo ↓CO erano più inclini ad avere una riduzione dell’HR. Tuttavia, ΔHR da solo non discrimina tra i gruppi. Mentre 20/22 (91%) delle donne nel gruppo ↓CO avevano una riduzione dell’HR, solo 20/41 (49%) delle donne con una riduzione dell’HR erano nel gruppo ↓CO.

Discussione

È stato riscontrato che la clonidina ha effetti emodinamici eterogenei quando viene usata per trattare l’ipertensione in gravidanza. Cinquantadue percentuali di pazienti hanno manifestato una riduzione primaria della resistenza vascolare. Ventidue percentuali hanno sperimentato una risposta caratterizzata da una riduzione del CO simile a quella osservata con i β-bloccanti. Donne la cui risposta è stata caratterizzata da una riduzione dei neonati CO consegnati con un tasso di natalità più basso percentile e un aumento dell’incidenza di peso alla nascita <10 ° percentile. Mentre una riduzione dell’HR associata al trattamento ha identificato il 91% delle donne con una riduzione della CO, questo risultato non è stato specifico.

La clonidina è un agonista adrenergico ad azione centrale con un meccanismo d’azione simile all’α-metildopa. Horvath et al. eseguito un piccolo studio randomizzato che ha suggerito una simile efficacia del controllo della BP tra i due agenti.1 Sebbene la clearance orale apparente della clonidina sia aumentata in gravidanza dell ‘ 80% (440 ± 168ml/min vs. 245 ± 72ml/min), la clearance renale non è aumentata.Solo il 36% della clonidina viene escreto immodificato nelle urine durante la gravidanza rispetto al 59% nei soggetti non gravidi.8 Il meccanismo di aumento del metabolismo della clonidina in gravidanza deve ancora essere determinato.

La clonidina ha ridotto la BP dei nostri soggetti in gravidanza di ~9 mmHg. Se esaminata in aggregato, la riduzione della BP sembra essere dovuta a una riduzione del TPR associata a un modesto aumento compensativo della CO. L’effetto emodinamico medio non ha descritto con precisione l’effetto nei singoli soggetti. Trentaquattro donne (53%) hanno avuto una chiara risposta vasodilatatoria. Ventidue (34%) hanno avuto una risposta paragonabile a un β-bloccante, ad esempio atenololo.9 La risposta farmacocinetica è eterogenea e più complessa di altri agenti emodinamici che abbiamo studiato.9,10,11,12

Abbiamo precedentemente riportato che le condizioni emodinamiche basali associate all’ipertensione in gravidanza sono associate a diversi esiti della gravidanza.13 Donne con ipertensione caratterizzata da elevata resistenza vascolare (≥1.150 dyne·cm·sec−5) sono a rischio per i bambini consegnati in precedenza (31,7 vs. 35,7 settimane, P < 0,001) e percentile di peso alla nascita inferiore (18,7 vs. 38,3, P < 0,003). Data l’elevata TPR basale in questa coorte, le gravidanze erano a rischio di ridotta crescita fetale.

In un piccolo studio randomizzato, Butters et al. riportato una riduzione del peso alla nascita nelle donne assegnate ad atenololo (fino a 200 mg/die), rispetto al placebo.14 In una meta-analisi degli studi BP in gravidanza, von Dadelszen et al. ha riportato una modesta riduzione del peso alla nascita (riduzione BP 145g / 10mmHg) associata al trattamento della BP in gravidanza indipendentemente dall’agente o dalla classe di agenti utilizzati.15 In uno studio randomizzato di trattamento precoce di alta CO per prevenire la pre-eclampsia, abbiamo riportato una modesta riduzione del peso alla nascita senza un aumento dei feti nati a < 10 ° percentile.3 In particolare, i bambini più piccoli nel nostro studio sono stati associati a una riduzione del CO a meno della media per l’età gestazionale delle gravidanze normali. In un rapporto di donne in gravidanza con alta CO e fattori di rischio per la pre-eclampsia trattati con atenololo, abbiamo scoperto che la crescita fetale < 10 ° percentile è stato associato con precedenti gravidanze complicate da restrizione della crescita fetale, CO che è sceso al di sotto della media per l’età gestazionale in gravidanza normale, e la resistenza vascolare che 13). In sintesi, lo stato emodinamico basale e la risposta emodinamica alla terapia antipertensiva sembrano avere un impatto sulla crescita fetale.

In questo rapporto, le donne trattate con clonidina hanno avuto una risposta eterogenea. Le donne del gruppo ↓CO hanno dato alla luce bambini con un percentile di peso alla nascita inferiore (26,1 vs. 43,6, P = 0,02) rispetto al gruppo ↓TPR. Quarantuno percentuale di bambini nati nel gruppo ↓CO erano <10 ° percentile rispetto all ‘ 8,8% nel gruppo ↓TPR (P = 0,008). L’effetto differenziale sulla crescita fetale può essere attribuibile agli effetti emodinamici differenziali del farmaco. In alternativa, fattori sconosciuti intrinsecamente associati alle diverse risposte potrebbero essere responsabili dell’effetto osservato sulla crescita.

La maggior parte delle caratteristiche materne che abbiamo valutato nella nostra coorte non erano associate al gruppo di risposta emodinamica. Una dose più elevata di clonidina si è verificata più comunemente nel gruppo ↓CO. Una maggiore concentrazione plasmatica materna di clonidina potrebbe essere determinante per il tipo di gruppo di risposta. Non abbiamo livelli sierici di clonidina in questa coorte per valutare questa ipotesi.

La clonidina diminuisce la secrezione di renina, probabilmente attraverso una riduzione della produzione adrenergica centrale. La gravidanza è una condizione di alta attività della renina. L’attività della renina nelle gravidanze ipertensive è più eterogenea. La variazione individuale dell’attività della renina durante le gravidanze complicate dall’ipertensione può essere in parte responsabile della risposta emodinamica eterogenea alla clonidina che abbiamo osservato. Non abbiamo dati sull’attività della renina per testare questa ipotesi.

La risposta eterogenea al trattamento con clonidina sembra essere associata ad un impatto sulla crescita fetale. Il gruppo ↓CO ha avuto bambini più piccoli, coerenti con le osservazioni che abbiamo nel contesto del trattamento con atenololo quando la CO è ridotta al di sotto della media per l’età gestazionale delle donne con gravidanze normali. Simili risultati di crescita fetale con clonidina che ha un meccanismo d’azione diverso rispetto all’atenololo, suggeriscono che l’effetto è dovuto all’effetto comune sull’emodinamica materna. A questo punto, queste osservazioni riguardanti il meccanismo sono speculative. Il nostro suggerimento che la crescita fetale può essere influenzata positivamente regolando la terapia dopo il trattamento con clonidina basata sul gruppo di risposta emodinamica richiede conferma.

Come ci si potrebbe aspettare, una riduzione dell’HR ha caratterizzato il gruppo ↓CO con 20/22 donne (91%) con un ΔHR < 0. Tutti i bambini in questo gruppo con pesi alla nascita < 10th percentile sono stati consegnati a donne con una riduzione dell’HR.Nell’intera coorte, un ΔHR <0 ha identificato 12/14 bambini nati a <10th percentile. Tuttavia, 41/64 donne (64%) dell’intera coorte avevano un ΔHR <0. Mentre una diminuzione dell’HR era sensibile nel predire il gruppo di risposta e i bambini piccoli, non era molto specifica.

In un sistema come il nostro, in cui la CO può essere misurata e viene regolarmente misurata in modo non invasivo, il trattamento può essere regolato in base a una risposta osservata. La dose di clonidina può essere ridotta se > 0,15 mg/24h e un vasodilatatore diretto come l’idralazina aggiunto per ridurre la resistenza vascolare e aumentare la CO. Quando si tratta senza il beneficio dell’emodinamica materna, ottenere una terapia ottimale è più difficile, ma alcune direzioni possono essere offerte dai nostri risultati. In primo luogo, limitando la dose di clonidina a 0,15 mg / die e aggiungendo un secondo agente come l’idralazina quando è necessaria un’ulteriore riduzione della PA, la possibilità di un effetto ↓CO sarà ridotta. In secondo luogo, se si osserva una diminuzione dell’HR con clonidina, si deve considerare nuovamente l’aggiunta di un vasodilatatore come l’idralazina. Mentre questa strategia ridurrebbe nuovamente la possibilità di una risposta ↓CO, il 33% delle donne il cui trattamento è stato alterato potrebbe non aver bisogno di un agente aggiuntivo per evitare una risposta ↓CO. Se la BP non fosse eccessivamente ridotta, questa strategia non avrebbe probabilmente effetti negativi.

Il nostro studio è limitato da una valutazione retrospettiva dei dati emodinamici nelle donne trattate con clonidina. L’intervallo tra le misurazioni non è stato standardizzato, ma è stato in media 4 settimane di distanza. Sebbene i cambiamenti emodinamici nella gravidanza siano modesti nell’intervallo studiato (Figura 1a), alcuni degli effetti attribuiti alla clonidina potrebbero essere dovuti a cambiamenti dovuti alla gravidanza. D’altra parte, il lungo intervallo tra le valutazioni ha permesso l’equilibrio dei cambiamenti compensatori nell’emodinamica associati allo steady state o alla terapia cronica. Non abbiamo avuto alcuna misura diretta di conformità con la terapia. Cinque soggetti sono stati esclusi per sospetta non conformità. In alternativa, un piccolo numero di donne in gravidanza può avere una risposta trascurabile alla clonidina. Il nostro studio potrebbe non essere sufficientemente alimentato per escludere variabili demografiche che potrebbero essere associate alla risposta.

Crediamo che la clonidina sia uno strumento prezioso nella gestione dell’ipertensione in gravidanza. Il meccanismo d’azione unico della clonidina può essere importante nel controllo della BP nelle donne con ipertensione cronica grave e resistente. Mentre l’effetto emodinamico individualizzato può essere ottenuto in modo semplice utilizzando misurazioni non invasive di CO, queste non sono ancora disponibili di routine. Tuttavia, limitando la dose totale di clonidina come singolo agente e monitorando la risposta HR, si può ottenere un regime che funziona per ottimizzare il potenziale di crescita fetale senza misurazioni emodinamiche.

Riconoscimenti

Questo studio è stato supportato dal numero di premio U10HD047892 dell’Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development. Il contenuto è di esclusiva responsabilità degli autori e non rappresenta necessariamente le opinioni ufficiali dell’Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development o del National Institutes of Health.)

Disclosure

Gli autori non hanno dichiarato alcun conflitto di interessi.