Fibrosi polmonare combinata ed enfisema: brutto e brutto lo stesso?

L’enfisema è altamente prevalente nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (IPF) e malattia polmonare interstiziale (ILD) associata ad artrite reumatoide , condizioni legate al fumo di tabacco . La combinazione di fibrosi polmonare ed enfisema (CPFE) è stata suggerita per essere una sindrome , basata su caratteristiche cliniche, radiologiche, funzionali ed outcome distintive . Infatti, i pazienti con CPFE riproducibilmente presenti con un profilo funzionale distinto costituito da relativa conservazione dei volumi polmonari e una maggiore riduzione della capacità di diffusione del polmone per il monossido di carbonio (DLCO) . In uno studio pionieristico, Wells et al. ha mostrato che i pazienti con IPF ed enfisema avevano volumi polmonari più elevati del 5-10% e DLCO inferiore del 15% rispetto ai soggetti con IPF da solo, dopo aggiustamento per l’entità di ILD.

L’individualizzazione della CPFE come sindrome ha certamente utilità clinica , anche per quanto riguarda la diagnosi, il monitoraggio della progressione della malattia, la ricerca clinica e il rischio di complicanze. Ad esempio, identificare il nido d’ape sull’imaging del torace è impegnativo, poiché la reticolazione mescolata con enfisema può imitare il nido d’ape . Le tendenze seriali nella capacità vitale forzata, utilizzate per il monitoraggio della progressione dell’IPF, sono meno affidabili nel CPFE , il che ha importanti implicazioni per il monitoraggio di routine dell’IPF e per la progettazione di prove . Fino alla metà dei pazienti con CPFE sviluppano ipertensione polmonare precapillare, con una prognosi triste, e molti muoiono anche per cancro ai polmoni .

Rimane tuttavia incertezza sul fatto che CPFE rappresenti un’entità distinta, soprattutto perché non è stata ancora descritta una patogenesi unica di CPFE (oltre al fattore di rischio del fumo di tabacco condiviso da entrambi i componenti) e a causa dell’eterogeneità delle caratteristiche di imaging (figura 1) . Ci sono prove accumulanti che l’enfisema e la fibrosi condividono una serie di percorsi molecolari e cellulari e che i tratti genetici , compresi i telomeri corti, possono predisporre i fumatori a sviluppare sia l’enfisema che la fibrosi . Inoltre, alcune caratteristiche sembrano caratteristiche della sindrome e non sono osservate in IPF o enfisema da solo, in particolare le grandi cisti a pareti spesse . Tuttavia, questo non è sufficiente per stabilire che la sindrome CPFE è un’entità distinta, e il raggruppamento casuale di enfisema e fibrosi (due condizioni correlate al fumo) non può ancora essere escluso .

Concettualmente, un possibile approccio per affrontare se la sindrome CPFE può essere una condizione distinta sarebbe dimostrare che il suo esito differisce da quello della sola IPF. Tuttavia, il confronto tra il risultato di CPFE e quello di IPF si è rivelato molto impegnativo, per una serie di motivi. Alcune serie di CPFE hanno incluso solo pazienti con IPF e enfisema associato, mentre altri hanno incluso più ampiamente altri ILDS fibrotici con una prognosi potenzialmente migliore (polmonite interstiziale fibrotica non specifica, polmonite interstiziale desquamativa, fibrosi polmonare inclassificabile). Con alcune eccezioni, la maggior parte degli studi non ha quantificato l’estensione della fibrosi e pertanto ha confrontato gruppi di pazienti con varie gravità della malattia al basale. Il tasso calcolato di declino funzionale in IPF e CPFE può anche essere stato influenzato dal bias di attrito, cioè dal calcolo delle variazioni medie dei parametri di funzione solo nei soggetti che erano sopravvissuti , con una sottorappresentazione al follow-up dei pazienti con la malattia più rapidamente progressiva. Come conseguenza di queste limitazioni metodologiche, gli studi finora sono stati in gran parte inconcludenti e discordanti, con diversi studi che suggeriscono che CPFE può avere una prognosi peggiore, simile o addirittura migliore di IPF da solo. Una migliore valutazione della prognosi della CPFE e dei fattori predittivi di mortalità in questa popolazione di pazienti è necessaria per prepararsi a futuri studi.

Per rivisitare questo problema, Jacob et al. hanno condotto una valutazione molto attenta delle caratteristiche di imaging in una coorte retrospettiva di 272 pazienti consecutivi con IPF dal loro database. Hanno quantificato l’estensione dell’enfisema e quella dell’ILD sulla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) di base, utilizzando sia l’analisi visiva al 5% più vicino che l’analisi computerizzata con il software CALIPER. Complessivamente, il 39% dei pazienti ha avuto un po ‘ di enfisema con HRCT e, come previsto, questi avevano volumi polmonari più conservati rispetto ai loro omologhi con IPF da solo.

Il risultato principale di questo importante studio è stato che la presenza o l’entità dell’enfisema non ha avuto un impatto sulla sopravvivenza dopo la correzione per la gravità basale. L’estensione globale della malattia sulla HRCT (total extent of fibrosis and of enfisema) e la DLCO al basale erano entrambi predittivi della mortalità, riflettendo la gravità complessiva della distruzione polmonare parenchimale, ma la presenza di enfisema non era predittiva della mortalità quando si adattava alla gravità generale al basale.

Questo importante risultato sembra controintuitivo, tuttavia, perché significa che i pazienti con CPFE sperimenterebbero lo stesso rischio di mortalità di quelli con fibrosi da soli, nonostante abbiano una malattia aggiuntiva (enfisema). Ma nell’analisi multivariata, l’enfisema era predittivo indipendente della mortalità quando si adattava all’estensione ILD al basale (invece di adattarsi alla DLCO al basale). È interessante notare che l’estensione dell’enfisema è correlata negativamente con l’estensione della ILD, riproducendo studi precedenti , probabilmente perché i pazienti cercano un parere medico in un momento in cui la riserva polmonare è compromessa e la gravità del coinvolgimento polmonare genera sintomi, siano essi correlati a fibrosi, enfisema o una combinazione di entrambi. Come riportato in precedenza, i pazienti con CPFE avevano generalmente una fibrosi meno estesa alla diagnosi rispetto a quelli con IPF. In altre parole, i pazienti con CPFE hanno avuto un risultato simile a quelli con IPF da solo, anche se in genere avevano una minore estensione di fibrosi, e i pazienti con CPFE hanno avuto un risultato peggiore rispetto a quelli con IPF da solo per una misura simile di ILD.

L’IPF non sembrava progredire a un ritmo diverso quando l’enfisema coesisteva e la gravità della malattia polmonare non differiva molto tra i sottogruppi dopo l’aggiustamento per l’estensione globale della malattia . Tuttavia, si deve usare cautela nell’interpretare questo risultato, in attesa di conferma in altre coorti. In qualsiasi studio, in particolare uno studio retrospettivo, per quanto eccellente in termini di qualità, i risultati sono limitati dal set di dati e dalla popolazione di pazienti.

In effetti, una notevole limitazione dello studio di Jacob et al. è l’estensione relativamente limitata di enfisema nella popolazione dello studio e le conclusioni potrebbero differire in una popolazione con IPF e enfisema più grave. Praticamente nessun paziente aveva un difetto ventilatorio ostruttivo e solo l ‘ 11% (30 su 272) pazienti aveva >15% di estensione dell’enfisema su HRCT (una soglia recentemente riportata in forma astratta, al di sopra della quale gli impatti dell’enfisema cambiano nel tempo nei volumi polmonari). Questa bassa percentuale può, almeno in parte, spiegare che il coinvolgimento del parenchima polmonare nell’enfisema o nella fibrosi ha avuto un impatto apparentemente paragonabile sulla mortalità complessiva, il che contraddice in qualche modo l’esperienza dei medici e la letteratura che mostra diversi tassi di progressione della malattia tra fibrosi ed enfisema. Prendiamo casi immaginari come un esempio (eccessivamente semplicistico). È improbabile che il paziente A con estensione ILD del 5% e estensione enfisema del 25% e il paziente B con estensione ILD del 25% e enfisema del 5% (pazienti come quelli che vediamo occasionalmente in clinica), abbiano condizioni di tasso di progressione e rischio di mortalità simili, anche se la loro estensione globale (cumulativa) della malattia è paragonabile; mentre è più facile concepire che il paziente C con 20% ILD e 0% enfisema e il paziente D con 10% ILD e 10% enfisema (simile ai pazienti inclusi nello studio), possono avere risultati in qualche modo comparabili. Come messaggio da portare a casa, in una popolazione di pazienti con estensione limitata di enfisema, quelli con CPFE hanno la stessa prognosi di quelli con IPF, nonostante abbiano generalmente una fibrosi meno estesa, e la loro fibrosi potrebbe progredire ad un ritmo simile a quello dei soggetti con IPF da solo, ma i dati non sono così robusti nei soggetti con enfisema

Una delle principali difficoltà nello studio della prognosi di CPFE risiede nel modo di adattarsi alla gravità della malattia, che influisce drammaticamente sul risultato dello studio. Jacob et al. ha scelto di adeguarsi alla gravità globale della malattia polmonare, valutata in base alla DLCO basale o all’estensione totale della malattia alla HRCT (calcolata sommando l’estensione dell’enfisema e l’estensione del ILD). Tale postulato implica in qualche modo che la compromissione funzionale da parte dell’enfisema sia equivalente alla compromissione funzionale da parte della fibrosi, cioè qualsiasi tipo di distruzione parenchimale finisce con conseguenze simili, qualunque sia il meccanismo. Con questo approccio, l’enfisema non ha influenzato la prognosi nell’IPF oltre gli effetti additivi sia della fibrosi che dell’enfisema. Questo metodo, tuttavia, non consente di valutare se l’enfisema influisce sul risultato per una determinata estensione della fibrosi. Inoltre, la regolazione per DLCO come surrogato della gravità della malattia elimina ulteriori differenze tra i gruppi per quanto riguarda il rischio di ipertensione polmonare, perché DLCO già tiene conto vasculopatia polmonare. Poiché la DLCO è inferiore nei soggetti con ipertensione polmonare e in coloro che sono ad alto rischio di sviluppare ipertensione polmonare, l’aggiustamento per la DLCO, per definizione, rende impossibile mostrare una differenza nel rischio di ipertensione polmonare. In studi futuri, sarebbe interessante valutare se, per una misura simile di fibrosi polmonare (un metodo utilizzato in uno studio precedente dello stesso gruppo), i pazienti con enfisema combinato hanno un aumentato rischio di sviluppare ipertensione polmonare di nuova insorgenza.

Da notare, la quantificazione dell’estensione ILD utilizzando CALIPER era marginalmente più forte dei punteggi visivi ILD alla previsione della mortalità , aggiungendo a recenti studi che dimostrano che i metodi quantitativi automatizzati hanno un ruolo potenziale per predire la prognosi in IPF . Al contrario, i punteggi visivi erano chiaramente superiori al punteggio della PINZA per la quantificazione dell’enfisema, probabilmente perché le letture automatizzate dell’enfisema distruttivo erano confuse dal favo. La quantificazione automatica di HRCT non è ancora pronta per il prime time per i pazienti con CPFE.

È interessante notare che gli autori hanno anche valutato se la distribuzione dell’enfisema rispetto alla posizione della fibrosi polmonare determinasse gli effetti funzionali dell’enfisema, una domanda di lunga data che richiede un’attenta valutazione qualitativa e quantitativa dell’imaging. Hanno scoperto che l’enfisema isolato (cioè distante dalla fibrosi) era associato indipendentemente a DLCO e coefficiente di trasferimento inferiori, ma non aveva alcun impatto sulla capacità vitale forzata . Al contrario, l’enfisema mescolato all’interno di aree di fibrosi è stato associato a volumi polmonari conservati, presumibilmente attraverso la fibrosi che mantiene le vie aeree distali aperte e ne impedisce il collasso. Di conseguenza, i fenotipi distinti dell’enfisema (figura 1) hanno impatti differenti sulla funzione polmonare in CPFE, con gli effetti opposti dell’enfisema sui volumi polmonari e sul trasferimento del gas.

In conclusione, lo studio di Jacob et al. migliora notevolmente la nostra comprensione della prognosi dei pazienti con sindrome CPFE legata al fumo e dei suoi determinanti. È importante sottolineare che la fibrosi polmonare può progredire a tassi simili nei pazienti con IPF e quelli con IPF–enfisema (CPFE), ed è associata ad un alto rischio di mortalità. Una conseguenza rilevante per il clinico è che i pazienti con IPF e l’enfisema associato necessitano di un trattamento, specialmente quando il comportamento della malattia corrisponde a una fibrosi progressiva. I progressi compiuti in questo settore sottolineano inoltre che è necessaria una definizione di consenso internazionale per la CPFE, come prerequisito per ulteriori studi e sperimentazioni terapeutiche.