Frontiers in Pediatrics
- Introduzione
- Sindrome del QT lungo
- LQTS1
- LQTS2
- LQTS3
- LQTS4
- LQTS5
- LQTS6
- LQTS7
- LQTS8
- LQTS9 e LQTS10
- LQTS11
- LQTS12
- LQTS13
- LQTS acquisito
- Caratteristiche elettrocardiografiche nelle tre forme comuni di sindrome del QT lungo
- Genotipo-fenotipo
- Gestione clinica di LQTS
- LQT: Prospettiva saudita
- Dichiarazione sul conflitto di interessi
- Ringraziamenti
Introduzione
Le aritmie cardiache familiari o ereditarie comprendono percentuali significative di aritmie e anche causali alla morte cardiaca improvvisa (SCD) (1, 2). Negli ultimi due decenni, scienziati e medici hanno fornito enormi sforzi per svelare i meccanismi intricati e complessi delle aritmie familiari congenite (1-8). Per comprendere il meccanismo dell’aritmogenesi, è necessario conoscere le basi della struttura cellulare cardiaca e le loro proprietà elettrofisiologiche. I miociti cardiaci sono le principali cellule funzionanti nel cuore e sono ampiamente accoppiati in modo che gli impulsi si propaghino rapidamente e in modo uniforme. I cardiomiociti sono separati l’uno dall’altro da un confine specializzato chiamato disco intercalato; proteine di giunzione gap, desmosomi cardiaci e canali ionici si trovano nel disco intercalato (9). Le giunzioni Gap sono costituite da connessine strettamente imballate che consentono lo scambio intercellulare di piccole molecole e consentono anche di fluire le correnti eccitatorie da una cellula alla cellula vicina. I desmosomi insieme alle giunzioni aderenti sono responsabili degli attacchi meccanici dei singoli cardiomiociti. Tutti questi componenti nei dischi intercalati sono sequenzialmente segregati e ogni componente esercita la sua funzione unica; la rottura di un componente influenza la funzione di altri componenti, che predispone il cuore a sviluppare aritmie (9-11). I canali ionici cardiaci sono complessi proteici che formano pori che forniscono il movimento interno ed esterno delle correnti ioniche attraverso le membrane cellulari, essenziale per la generazione e la propagazione del ritmo cardiaco. La sindrome del QT lungo (LQTS), sindrome del QT corto (SQTS), sindrome del seno malato (SSS), difetti di conduzione cardiaca (CCD), BrS, catecholaminergic tachicardia ventricolare polimorfa (CPVT), quella della ripolarizzazione precoce, sindrome di (ERS), e familiare Fibrillazione Atriale (AF) sono attualmente noti canalopatie cardiache, che potrebbe verificarsi a causa di un singolo o più difetti in geni legati al ritmo cardiaco generazione e propagazione.
In questa recensione, descriveremo esclusivamente le aritmie collegate a LQTS, la sua fisiopatologia e la gestione clinica attualmente disponibile. Siamo stati pionieri nel chiarire la patologia genetica nelle aritmie cardiache familiari in Arabia Saudita (1, 12-14), stiamo ancora conducendo indagini cardiogenetiche in Arabia Saudita, alla fine di questa recensione, discuteremo le conoscenze attualmente disponibili sui risultati genetici e clinici ottenuti da diverse famiglie saudite con storia di sincope e SCD. Aggiungeremo anche i dati recentemente pubblicati su LQTS da un team del King Faisal Specialist Hospital and Research Centre, Riyadh (15).
Sindrome del QT lungo
LQTS congenito è un disturbo ereditario definito dal prolungamento dell’intervallo QT all’elettrocardiogramma (ECG). I pazienti con tutte le forme di LQTS sono predisposti alla tachiaritmia ventricolare, alle torsioni di punta (TdP) che portano a sincope ricorrente o SCD. In molti casi, la sincope o la morte improvvisa potrebbero essere la prima e l’unica manifestazione. LQTS colpisce circa 1 persona su 2.000 in tutto il mondo (16). Il segno distintivo del LQTS è il prolungamento dell’intervallo QT sull’ECG (corretto per la frequenza cardiaca, cioè QTc). I valori normali di QTc sono 440 ms nei maschi e 450 ms nelle femmine. Nei bambini, i valori dipendenti dall’età e dal sesso sono rilevanti. Recente raccomandazione di consenso per la diagnosi LQTS sono i seguenti (17, 18):
1. LQTS viene diagnosticato:
a. In presenza di un punteggio di rischio LQTS ≥3,5 in assenza di una causa secondaria per il prolungamento del QT e/o
b. In presenza di una mutazione inequivocabilmente patogena in uno dei geni LQTS o
c. In presenza di un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca usando la formula di Bazett (QTc) ≥500 ms in elettrocardiogramma ripetuto a 12 conduttori e in assenza di una causa secondaria per il prolungamento del QT.
2. LQTS può essere diagnosticata in presenza di un QTc tra 480 e 499 ms in ECG ripetuti a 12 conduttori in un paziente con sincope inspiegabile in assenza di una causa secondaria di prolungamento del QT e in assenza di una mutazione patogena.
I pazienti con durata del QTc ≥500 ms hanno avuto una probabilità cumulativa significativamente più alta di manifestare la loro prima sincope rispetto ai pazienti con durata del QTc < 500 ms dalla nascita fino all’età di 20 anni (19). Tuttavia, i pazienti che hanno avuto 2, 3 e 4 episodi di sincope, il rischio di un successivo episodio di sincope era praticamente identico tra i pazienti che avevano una durata ridotta o prolungata del QTc (19). La base molecolare di LQTS è eterogenea e ad oggi sono state descritte mutazioni in 13 diversi geni causali di LQTS (1-8, 19, 20). Un difetto genetico si trova di solito nel 70% dei pazienti con LQTS in uno di questi 13 geni (1-8, 19, 20). Tra i 13 diversi tipi di LQTS attualmente noti, i più comuni sono LQTS1, LQTS2 e LQTS3, a causa di difetti nei geni del canale ionico cardiaco, KCNQ1, KCNH2 e SCN5A, rispettivamente. Il novanta per cento di tutte le mutazioni causali LQTS si trovano in questi tre geni (1-8, 19, 20). Le mutazioni nei restanti 10 geni sono rare e comprendono solo only il 10% di tutte le mutazioni LQTS attualmente note.
La sindrome del QT lungo è di solito una malattia autosomica dominante, ma, occasionalmente, mutazioni multiple in un singolo gene o in geni diversi potrebbero essere trovate nel 5-10% dei pazienti con LQTS (21, 22). I pazienti con mutazioni multiple potrebbero presentare un QTc più lungo rispetto a quelli con una singola mutazione e tali pazienti sono anche a increased 3,5 volte aumentato rischio di eventi cardiaci potenzialmente letali(21, 22)
LQTS1
Mutazioni nel gene KCNQ1 sono la forma più comune di tutti i LQTS e indicato come LQTS tipo 1 (LQTS1). Il cinquanta per cento di tutte le mutazioni causali LQTS si trovano nel gene KCNQ1 (20). KvLQT1 (chiamato anche Kv7.1) è una proteina fatta da KCNQ1 gene e la proteina forme tetrameri nel reticolo endoplasmatico all’interno delle cellule, che putativamente co-assembla con la proteina di visone (codificato da KCNE1) e sono quindi trasportato alla membrana plasmatica dei miociti cardiaci, dove si mediare una lenta attivazione di corrente che accelera la ripolarizzazione del potenziale d’azione nei tessuti cardiaci, questa corrente è conosciuto come IKs (Figura 1). Le mutazioni causali KCNQ1 di LQTS1 sono per lo più mutazioni missense e in rari casi potrebbero essere mutazioni di frameshift nella regione C-terminale (23). L’aritmia cardiaca nei portatori di mutazione KCNQ1 è innescata da pulsioni adrenergiche, ad esempio stress emotivo, sforzo fisico, immersioni, nuoto (24-26). I pazienti con mutazioni nei domini transmembrana di KvLQT1 sono a più alto rischio di eventi cardiaci correlati a LQTS e hanno una maggiore sensibilità alla stimolazione simpatica (26, 27). I pazienti con mutazioni missense sono a rischio aumentato rispetto ai pazienti con mutazioni non sensoriali o troncanti (27, 28). La variazione del 3 ‘ – UTR nel gene KCNQ1 influisce anche in modo significativo sulla suscettibilità all’aritmia, presumibilmente influenzando l’espressione del gene (29). I pazienti con aritmie dovute a mutazioni KCNQ1 rispondono abbastanza bene ai β-bloccanti, ma alcuni pazienti potrebbero ancora essere meno reattivi o addirittura resistenti a questo farmaco. In un recente articolo, Barsheshet et al. (30) ha affermato che i pazienti con mutazioni al di fuori della regione del ciclo citoplasmatico (c-loop) nel KvLQT1 sono meno sensibili ai β-bloccanti.
Figura 1. Correnti ioniche che contribuiscono al potenziale d’azione ventricolare (A) e rappresentazione schematica di un cardiomiocita che mostra (solo) quelle proteine coinvolte nella patogenesi delle sindromi ereditarie dell’aritmia (B). In (A), il potenziale d’azione è allineato con il suo tempo approssimativo di azione durante l’ECG. In (B), ankyrin-B, una proteina adattatore coinvolta nella sindrome del QT lungo di tipo 4, non è raffigurato.
Mutazioni eterozigoti omozigoti o composti nel gene KCNQ1, che potrebbero causare la forma recessiva della malattia, la sindrome di Jervell e Lange-Nielsen (JLNS), di tipo 1 (31), sono piuttosto rare. I pazienti affetti da JLNS soffrono anche di gravi aritmie cardiache e sordità (31, 32). I pazienti con mutazioni KCNQ1 causali a JLNS di solito non hanno alcun IKS funzionale (28, 31-33). È possibile che alcuni pazienti non possano avere sordità pur avendo mutazioni eterozigoti omozigoti o composti in KCNQ1, tali casi sono indicati come autosomica recessiva LQTS1 (13, 32). In questi pazienti, una piccola quantità di corrente IKs funzionale (<10% del totale IKs) potrebbe ancora essere presente, il che mantiene la funzione uditiva, ma i loro difetti del ritmo cardiaco sono ugualmente gravi come nei pazienti con JLNS (13, 32).
LQTS2
Questo tipo di LQTS è ugualmente prevalente come LQTS1, rappresentando il 35-40% dei pazienti con LQTS con una mutazione rilevabile (1, 20, 24, 25). KCNH2 codifica per la proteina HERG (Kv11.1), che è la subunità α del raddrizzatore ritardato ad attivazione rapida K+ corrente (IKr). Mutazioni patogene in questo gene che riduce la funzione del canale Kv11.1 prolunga la durata dell’intervallo QT (Figura 1) e sono causali a LQTS2. Ventinove per cento degli attacchi sincopali in LQTS2 si verificano durante il riposo / sonno e solo il 13% degli attacchi sincopali sono stati segnalati per verificarsi durante l’esercizio (25, 34). Rumori improvvisi, ad esempio, anelli di sveglia, campanelli, squilli telefonici, tipicamente innescano attacchi sincopali in questi pazienti (24, 34). I pazienti con mutazioni nella regione di formazione dei pori del Kv11.1 (codificato dal gene KCNH2) sono suscettibili ad alto rischio di eventi cardiaci correlati all’aritmia rispetto ai pazienti con mutazioni nella regione non dei pori (35). Nei neonati, il blocco atrioventricolare 2: 1 (AV) è preferenzialmente associato a mutazioni KCNH2 (36). Blocco AV completo complicato da LQTS sono stati trovati anche nel 17% dei pazienti adulti con una mutazione nel gene KCNH2 (37). Le mutazioni omozigoti in KCNH2 sono rare e, quando presenti, i pazienti soffrono di una forma grave di LQTS, con 2:1 Blocco AV e gravi aritmie ventricolari, durante le fasi intrauterine e dopo la nascita (11, 38-40). Oltre alle numerose mutazioni descritte nella patologia LQTS2, varianti polimorfiche comuni nel gene KCNH2 potrebbero anche modulare la gravità della malattia. Un esempio interessante è il polimorfismo K897T (SNP) in KCNH2, che è presente nel 33% della popolazione generale (41). K897T è stato segnalato per esacerbare la patogenicità delle mutazioni KCNH2 (42, 43).
LQTS3
Nav1.5 è la subunità α-formante pori del canale Na + cardiaco voltaggio-dipendente, è una proteina di membrana integrale codificata dal gene SCN5A ed è coinvolta nell’iniziazione e nella conduzione dei potenziali di azione cardiaca. I canali Na + cardiaci sono composti da una subunità α che forma pori (codificata da SCN5A) e da una o più subunità β ausiliarie.
LQTS3 è causato da mutazioni del guadagno di funzione che interrompono la rapida inattivazione della subunità α (Figura 1) e una mutazione nel gene SCN5A è stata descritta in <10% di tutti i pazienti con LQTS con una mutazione (1, 20, 24). I pazienti con LQTS3 presentano la maggior parte (39%) dei loro eventi cardiaci durante il sonno/riposo (25), e circa ∼il 13% degli eventi è stato segnalato durante l’esercizio fisico (25). In parecchi casi, una singola mutazione SCN5A è stata indicata per esercitare due o persino tre fenotipi distinti delle aritmie nella stessa famiglia, per esempio, LQTS, BrS, o CCD (44-47). I pazienti di sesso maschile con una mutazione LQTS3 potrebbero sviluppare sintomi molto prima rispetto ai pazienti di sesso femminile (48). Mutazioni SCN5A sia eterozigoti che omozigoti sono state descritte in LQTS3 con blocco AV funzionale 2: 1 (49). Recentemente abbiamo trovato una famiglia iraniana con la mutazione 1507_1509delQKP in più membri della famiglia, in cui i pazienti avevano combinato LQTS e CCD (dati non mostrati). Questa mutazione è stata riportata anche in pazienti di altri paesi, il che suggerisce che si tratta di una mutazione ricorrente e hot spot . Mutazioni con tali caratteristiche di perdita e guadagno di funzione durante le diverse fasi del potenziale d’azione sono state riportate anche nelle mutazioni 1493delK e 1795insD (44, 51).
Occasionalmente, un SNP potrebbe anche esercitare un effetto patogeno sui suoi portatori. S1103Y è una variante comune nel gene SCN5A, presente nel 13% degli afroamericani (52). I portatori con questa variante sono ad aumentato rischio di aritmie e sindrome da morte improvvisa infantile (SIDS) (52).
LQTS4
LQTS4 rappresenta la prima forma non-canale di LQTS. Una mutazione nel ANK2, una proteina adattatore, porta a sovraccarico di calcio intracellulare che contribuisce alla LQTS4 (53, 54). Oltre al prolungamento del QT, i pazienti con questa sindrome potrebbero avere bradicardia sinusale, AF parossistica e CPVT (54). L’effetto patogeno delle mutazioni ANK2 potrebbe essere da moderato a grave e le espressioni cliniche dipendono dalla gravità della mutazione.
LQTS5
Le mutazioni in KCNE1 sono associate alla LQTS5 (Figura 1) (55, 56). Le mutazioni eterozigoti di KCNE1 riducono IKs esercitando un effetto negativo dominante sul suo allele normale di accompagnamento e portano a una ripolarizzazione cardiaca ritardata (Figura 1), responsabile di un aumento del rischio di aritmie (6). I pazienti con mutazioni KCNE1 omozigoti soffrono di JLNS (tipo 2) (57, 58).
D85N è un polimorfismo nel gene KCNE1, presente in 0.7-1% della popolazione generale (41). In uno studio di Nishio et al. (59), il polimorfismo D85N è stato riscontrato più frequentemente nei pazienti con LQTS, rendendolo un genotipo di rischio nella patologia LQTS (potenzialmente solo nella popolazione asiatica). In Europa, D85N è stato riportato nel 5% dei pazienti LQTS acquisiti (ALQTS) (in una coorte di 32 pazienti), che avevano manifestato TdP (60).
LQTS6
Il gene KCNE2 codifica per il peptide 1 correlato al MinK (MiRP1), una presunta subunità β del canale cardiaco del potassio IKr (Figura 1). Mutazioni nel gene KCNE2 potrebbero anche portare a difetti nella componente ad attivazione rapida della corrente di potassio del raddrizzatore ritardato (IKr), base patologica di LQTS6 (61). Stimolo uditivo / acustico come il rumore della sveglia, il campanello ecc. potrebbe provocare attacchi sincopali nei portatori di mutazione KCNE2, simili alla mutazione KCNH2 (62).
LQTS7
Questa sindrome è anche conosciuta come sindrome di Andersen–Tawil (ATS). L’ATS è una malattia rara, manifestata da sincope occasionale e arresto cardiaco. Le caratteristiche dell’ECG includono un lieve prolungamento dell’intervallo QT, onde U anormali, ectopia ventricolare frequente, tachicardia ventricolare bidirezionale (VT) e VT polimorfico. Questa sindrome presenta anche caratteristiche extracardiache, ad esempio paralisi periodica del muscolo scheletrico e problemi di sviluppo, come palatoschisi, orecchie basse, bassa statura e difetti dello sviluppo negli arti (63). La maggior parte dei pazienti con ATS clinicamente diagnosticati ha riportato una mutazione in KCNJ2 (63). KCNJ2 codifica una subunità che forma i pori dei canali del potassio rettificanti internamente (IK1) (Figura 1) (64, 65).
LQTS8
Noto anche come sindrome di Timothy (TS), i pazienti mostrano un grave prolungamento del QT sul loro ECG, che è combinato con sindattilia, calvizie alla nascita e piccoli denti nel 100% dei casi e malformazioni strutturali cardiache meno penetranti, ritardo mentale, autismo e caratteristiche dismorfiche facciali (66). Ci sono due sottotipi: TS1 (classico) e TS2 (forma rara).
TS2 è cardiologicamente più severo di TS1 (66, 67). I pazienti con TS2 mancano anche di sindattilia (67). Mutazioni nella subunità α-1 della corrente di calcio di tipo L (CAC-L) che codifica il gene CACNA1C portano ad entrambe le forme di TS (LQTS8). Ci sono alternativamente impiombati, mutuamente esclusivi esone-8 nel gene CACNA1C, per chiarezza, sono chiamati come esone – 8 ed esone-8A. Nel cuore e nel cervello, dove il CACNA1C è prevalentemente espresso, l’esone-8 si trova in 8 80% delle trascrizioni di mRNA e l’esone-8A è presente transc 20% trascrizioni (66). La mutazione G406R nell’esone-8A è causale alla forma classica di TS (TS1) e G402S nell’esone-8 è stata riportata in severer nel TS2. Una nuova aggiunta a questa lista è la mutazione Ala1473Gly, che è stata descritta in un bambino TS con fenotipo ulteriormente espanso (68). Tutte le mutazioni erano de novo o mosaico nel genitore, e tutti risultato guadagno di funzione del canale IC-L (66-69).
LQTS9 e LQTS10
Mutazioni in CAV3 o SCN4B producono guadagno di funzione in ritardo INa, causando un fenotipo simile a LQTS3 (70-74). Sono noti come LQTS9 (associato alla mutazione CAV3) e LQTS10 (associato alla mutazione SCN4B).
Le caveole sono ben descritte da Engelman et al. (72) come “piccole caverne” nella membrana plasmatica. Sono piccole fosse non rivestite ed è considerato come il sito di importanti eventi dinamici e regolatori alla membrana plasmatica (72, 73). Le caveoline sono le principali proteine nelle caveole e la caveolina-3 (codificata dal gene CAV3) si trova specificamente nei cardiomiociti e nelle cellule muscolari scheletriche. Diversi canali ionici cardiaci sono stati specificamente segnalati per essere localizzati nelle caveole estratte da miociti cardiaci arricchiti in caveolina-3 (72, 73). Inoltre, i componenti della cascata di segnalazione del recettore β-adrenergico sono presenti anche nelle membrane arricchite da caveole (72, 73).
SCN4B codifica per NaVß4, che è una subunità β ausiliaria del canale del sodio cardiaco. Finora solo una mutazione (L179F) è stata riportata in questo gene in una famiglia messicana con più membri della famiglia affetti (74). La mutazione in questo gene è stata trovata per provocare il guadagno della funzione della corrente Nav1.5 (74).
LQTS11
Nel cuore, la regolazione simpatica della durata del potenziale d’azione cardiaco (APD) è mediata dall’attivazione del recettore β-adrenergico (β-AR), che richiede l’assemblaggio di AKAP9 (Yotiao) con la subunità α (KvLQT1) del canale IKs. La mutazione in AKAP9 causa LQTS11 (75). Ad oggi è stata riportata solo una mutazione, S1570L, in AKAP9 (75).
LQTS12
La mutazione nel gene α-1-Syntrophin (SNTN1) è causale per LQTS12. La mutazione in questo gene conduce a guadagno di funzione del canale di sodio cardiaco (Nav1.5), che è la base patologica di LQTS12 (76).
LQTS13
La subunità del canale del potassio accoppiata alla proteina G (Kir3.4) è codificata dal gene KCNJ5. Una mutazione di perdita di funzione in questo gene potrebbe causare LQTS13 (77). Finora, solo una mutazione, G387R, è stata descritta in una famiglia cinese con nove pazienti che hanno questa mutazione. L’espressione ridotta della membrana plasmatica di Kir3.4 è stata suggerita come patologia di LQTS nei pazienti.
LQTS acquisito
Oltre al LQTS congenito, esiste anche un’altra variante di LQTS nota come ALQTS, che è causata da fattori e sostanze che riducono il flusso di potassio e compromettono la capacità del miocardio di ripolarizzare. Le condizioni ben riconosciute sono il genere femminile, l’ipopotassiemia e i farmaci che inibiscono i canali cardiaci del potassio (78-80). Un certo numero di farmaci comunemente prescritti potrebbe anche legare e bloccare preferenzialmente il canale HERG (Kv11.1, una proteina codificata dal gene KCNH2) e predispone ad ALQTS (79, 80). Recentemente, è stato dimostrato che il blocco di IKS potrebbe anche contribuire agli ALQT indotti da farmaci, specialmente quando la riserva di ripolarizzazione è compromessa (81). Fluoxetina e norfluoxetina sono stati trovati per sopprimere le proprietà IKs, sia in vivo che in vitro e ha portato a LQTS marcato (81). Polimorfismi, D85N in minK (gene KCNE1), T8A, Q9E in MiRP1 (gene KCNE2), che sono putative β-sub-unità dei canali IKs e IKr, sono stati segnalati per causare aLQTS (82, 83). LQTS autoimmune è stata riportata anche in un paziente con IgG contenenti anticorpi anti-HERG (84).
Caratteristiche elettrocardiografiche nelle tre forme comuni di sindrome del QT lungo
I tipici pattern di onde ST-T sono presenti nella maggior parte dei pazienti con LQTS genotipizzati e possono essere utilizzati per identificare i genotipi LQTS1, LQTS2 e possibilmente LQTS3 (85, 86).
La forma LQTS1 del LQTS è associata a un’ampia onda T senza accorciare l’intervallo QT all’esercizio (Figura 2A). LQTS2 è associato a onde T a bassa ampiezza, spesso bifide (Figura 2B). LQTS3 è associato a un lungo segmento iso-elettrico e a un’onda T alta a base stretta (Figura 2C). La dipendenza da pausa dell’insorgenza di TdP nelle LQTS congenite è specifica per il genotipo, essendo predominante in LQTS2 ma quasi assente in LQTS1 (87).
Figura 2. Registrazioni dell’elettrocardiogramma da pazienti con LQTS1, LQTS2 e LQTS3. (A) ECG a 12 derivazioni di un maschio di 18 anni con mutazione KCNQ1. L’intervallo QT è prolungato (QTc = ±500 ms). Il segmento ST ha una base ampia e un’ampiezza relativamente grande. L’intervallo di conduzione è normale (calibrazione standard). (B) ECG a 12 derivazioni di una ragazza di 14 anni con mutazione KCNH2. L’intervallo QT è prolungato (QTc ± 520 ms). Il segmento ST è dentellato in piombo V3 e ha un’ampiezza relativamente bassa nei conduttori delle estremità. L’intervallo di conduzione è normale (calibrazione standard). (C) ECG a 12 derivazioni di un ragazzo di 12 anni con mutazione SCN5A. L’intervallo QT è prolungato (QTc ± 600 ms). Il segmento ST ha un segmento lungo (quasi) iso-elettrico con un’onda T grande, nitida e stretta. L’intervallo di conduzione è normale (calibrazione standard).
Sebbene i modelli possano suggerire un genotipo specifico del LQTS, sono state trovate frequentemente eccezioni.
Genotipo-fenotipo
La sindrome del QT lungo è una malattia autosomica dominante. L’analisi del genotipo e del fenotipo tra i portatori di mutazione eterozigoti è stata condotta abbastanza estesamente nei pazienti LQTS1, LQTS2 e LQTS3. Durante l’infanzia, il rischio di eventi cardiaci è significativamente più alto nei maschi LQTS1 rispetto alle femmine LQTS1, mentre non sono state osservate differenze significative di genere nel rischio di eventi cardiaci tra i pazienti LQTS2 e LQTS3 (88-91). Durante l’età adulta (anche dopo i 40 anni), le femmine LQTS1 e LQTS2 potrebbero avere un rischio significativamente più elevato di eventi cardiaci rispetto ai rispettivi maschi (88-91). In generale, la letalità degli eventi cardiaci sembra essere predominante nei pazienti con LQTS3 rispetto ai pazienti con LQTS1 e LQTS2 (91). Le donne con LQTS hanno un rischio ridotto di eventi cardiaci durante la gravidanza, ma il rischio aumenta abbastanza durante il periodo postpartum di 9 mesi, specialmente nelle donne con mutazione nel gene KCNH2 (92).
La morte cardiaca improvvisa nei bambini potrebbe anche essere causata da mutazioni nei geni del canale ionico cardiaco (93-96). Circa il 28% dei bambini con una SCD inspiegabile (tra 1 e 18 anni, età media: 12,3 ± 3,8 anni) erano portatori di mutazioni nei geni causali LQTS (97). Nella SIDS, le mutazioni in SCN5A sembravano predominanti (98, 99), ma sono state trovate anche mutazioni in KCNQ1, KCNH2, KCNE2 e CAV3, SCN4B e SCN3B (100, 101). Sono state segnalate anche morti fetali intrauterine a causa di difetti nei geni del canale ionico cardiaco (12, 102).
Gestione clinica di LQTS
La cessazione di tutti i farmaci che sono noti per prolungare l’intervallo QT e anche la correzione degli squilibri elettrolitici e/o precipitare le condizioni metaboliche dovrebbe essere l’obiettivo primario durante il trattamento di pazienti LQTS (acquisiti). I sintomi in LQTS sono spesso mediati adrenergicamente, perciò la restrizione della partecipazione dei pazienti ad attività atletiche è generalmente raccomandata (24, 25). Il pilastro della terapia clinica per il LQTS è il β-blocco. Di solito vengono utilizzati preparati a lunga durata d’azione di propranololo, nadololo e metoprololo e la loro efficacia nel β-blocco viene valutata attenuando la frequenza cardiaca dell’esercizio (ad es. >20%) (24, 25). Tra tutti i β-bloccanti, propranololo e nadololo sono considerati superiori al metoprololo nei pazienti sintomatici (103). Inoltre, il β-blocco può anche essere usato come trattamento profilattico nei portatori di mutazioni silenziose per ridurre la SCD (24). In uno studio di Barsheshet et al. (30), i pazienti con mutazioni missense c-loop nel gene KCNQ1 hanno mostrato un alto rischio di eventi cardiaci potenzialmente letali e hanno avuto benefici significativi dal trattamento con β-bloccanti. Poiché le donne con LQTS2 hanno un rischio aumentato durante il periodo postpartum di 9 mesi, i β-bloccanti devono essere prescritti per ridurre qualsiasi evento cardiaco durante questo periodo ad alto rischio (92). Un defibrillatore cardioverter impiantabile (ICD) può essere preso in considerazione per i pazienti con sincope ricorrente nonostante la terapia con β-bloccante o in pazienti ad alto rischio di arresto cardiaco (ad es., LQTS2 sintomatico e LQTS3 con un prolungamento QTc documentato). La denervazione simpatica cardiaca sinistra (LCSD) è raccomandata per i pazienti con LQTS ad alto rischio in cui un ICD è controindicato o rifiutato e i β-bloccanti non sono efficaci, non tollerati, non accettati o controindicati (18, 104). I pazienti con JLNS di solito hanno un QTc > 500 ms e sono anche ad alto rischio, i β-bloccanti hanno un’efficacia insufficiente in tali pazienti nei quali è stata raccomandata una terapia precoce con ICD (18, 31).
LQT: Prospettiva saudita
Il primo rapporto sui LQTS dall’Arabia Saudita è stato pubblicato nel 1993 dall’Ospedale delle forze armate di Riyadh (105). Quattro neonati e bambini piccoli tra 6 e 48 mesi con storia di crisi ricorrenti, provenienti da un’unica famiglia, sono stati diagnosticati come LQTS (105). La storia familiare ha rivelato che altri due membri della famiglia allargata hanno avuto episodi simili di improvvisa perdita di coscienza e tre membri della famiglia sono morti improvvisamente (105). In tutti i casi, la diagnosi iniziale era l’epilessia (105). Diversi anni dopo, sono stati riportati due casi sporadici con variante relativamente più severa di LQTS neonatale combinata con blocco AV 2:1 (106, 107). Tutti questi rapporti clinici pubblicati erano senza alcun risultato genetico che potrebbe spiegare la fisiopatologia di LQTS in loro (105-107).
Noi, per la prima volta, abbiamo segnalato difetti genetici come base patologica di LQTS in pazienti simili provenienti dall’Arabia Saudita. Abbiamo studiato sei famiglie saudite con storia di sincope e morti improvvise inspiegabili di feto, neonati e bambini (12-14). LQTS1 autosomico recessivo è stato diagnosticato in bambini di due famiglie (Figura 3). LQTS2 autosomico recessivo è stato diagnosticato in due famiglie (Figura 4). In una famiglia, a una paziente di sesso femminile è stata diagnosticata LQTS2 autosomica dominante (Figura 5), il paziente ha avuto attacchi sincopali durante il periodo di recupero postpartum presso l’ospedale, che è molto comune nelle donne portatrici di mutazioni KCNH2. In tutti i nostri pazienti, l’identificazione di mutazioni patogene nei geni del canale ionico cardiaco causale LQTS ha portato a una diagnosi clinica confermata, che è stata erroneamente diagnosticata come convulsioni epilettiche prima di essere riferita a noi (13, 14) Recentemente, Shinwari et al. (15) dal King Faisal Specialist Hospital and Research Centre ha riportato una mutazione causale KCNQ1 LQTS1, H258P, in una famiglia numerosa con 12 individui affetti. Solo due portatori erano sintomatici, il loro QTc era > 500 ms e i β-bloccanti sopprimevano i sintomi clinici in un paziente e il secondo paziente sintomatico richiedeva un ICD.
Figura 3. Disegno genealogico della famiglia-1 e 2 con LQTS1 autosomico recessivo, i probandi sono mostrati con una freccia. Gli ECG dei probandi in due famiglie sono mostrati nel mezzo, con un QTc di 557 e 529 ms, rispettivamente. Mutazione intronica, c. 387 -5 T > A nel gene KCNQ1 è stata trovata nei pazienti (mostrato in basso). La mutazione è stata mostrata con una freccia. I cerchi e i quadrati non riempiti non sono portatori della mutazione. Gli individui affetti sono mostrati come cerchi pieni (femmina) e quadrati (maschio). I quadrati e i cerchi pieni a metà sono individui con mutazione eterozigote. Gli individui deceduti sono indicati da barre, i probandi sono indicati da una freccia e il matrimonio consanguineo è indicato da = Esone − il confine dell’introne è mostrato da una linea tratteggiata con una freccia rivolta verso l’esone.
Figura 4. Disegno genealogico della famiglia-3 e 4 con LQTS2 autosomico recessivo. L’ECG del probando della famiglia-4 è mostrato sotto il disegno del pedigree, che mostra tachicardia sinusale, blocco AV quasi completo, ampio ritmo di fuga complesso con intervalli QTc molto lunghi (QT >600 ms). Mutazione, c. 3208 C > T (p. Q1070X) nel gene KCNH2 è stata trovata nei pazienti (mostrati a destra), contrassegnati da una freccia.
Figura 5. In alto a sinistra: pedigree della famiglia-5. L’individuo affetto è mostrato dal cerchio pieno (femmina) Il probando è indicato da una freccia. 12-condurre ECG del probando (I: 2). L’ECG mostra un alto picco, più ampio, di grande ampiezza dell’onda T, l’intervallo QTc è di 580 ms. Screening del gene KCNH2 mostra sostituzione di un nucleotide “G” per “A” (c.2362G > A, freccia), che porta alla sostituzione dell’amminoacido, p.E788K.
Genetica e dei risultati clinici nel nostro studio (12-14), Arabia Saudita, sono abbastanza intrigante per diversi motivi: (1) In totale, abbiamo studiato sei famiglie, tra i quali quattro erano omozigoti/eterozigoti composti per le mutazioni e le mutazioni nato da un’origine ancestrale; (2) Tutte le mutazioni in LQTS erano nuove, riportate solo in queste famiglie arabe; (3) A causa dell’omozigosità o eterozigosità composta per le mutazioni, i fenotipi clinici erano anche gravi nelle nostre famiglie studiate (12-14). Abbiamo suggerito che le osservazioni genetiche e fenotipiche derivassero dall’estremo alto tasso di matrimoni consanguinei in Arabia Saudita (108, 109). Il nostro studio ha fornito le prime prove scientifiche sul ruolo della consanguineità nell’esercitare un ruolo fondamentale in aritmie cardiache inspiegabili e SCDs nei bambini e negli adolescenti in Arabia Saudita (12-14). Abbiamo anche dimostrato che la mutazione KCNQ1 c.387 -5 T > A (NM_000218) (Figura 3) si era diffusa nella provincia di Assir in Arabia Saudita da un antenato comune durante diverse generazioni a causa dell’alta incidenza di matrimoni consanguinei . Finora, questa è la mutazione causale LQTS1 più comune nella popolazione saudita, che è stata osservata anche presso l’ospedale specialistico King Faisal e l’Ospedale militare Khamis Mashayt (inedito). Un risultato simile è stato ottenuto anche per la mutazione causale LQTS2, c. 3208 C > T (p.Q1070X) (Figura 4) nel gene KCNH2 (12, 14), che è anche una mutazione fondatore in Arabia Saudita e segregato durante molte generazioni nella regione Assir (vedi la mappa, Figura 6). Prevederemmo che esista un numero considerevole di individui con le mutazioni ancestrali/fondatrici menzionate (sia in KCNQ1 che KCNH2 e altri geni) in questa regione e anche nelle grandi città come Riyadh, Jeddah e Dammam a causa della migrazione urbana. Più fondatore o mutazioni ancestrali patogeni per LQTS sono molto previste in altre province dell ” Arabia Saudita a causa di alto tasso di matrimoni consanguinei.
Figura 6. Mappa dell’Arabia Saudita (per gentile concessione: Wikipedia). La regione di Assir è contrassegnata da una linea spessa, dove abbiamo trovato le mutazioni del fondatore nei geni KCNQ1 e KCNH2, descritti nella famiglia 1-4.
Poiché la LQTS è una malattia autosomica dominante, ci aspettavamo di osservare pazienti portatori di mutazioni prevalentemente eterozigoti. Ma nel nostro studio, abbiamo identificato principalmente pazienti con mutazioni recessive (12-14). Chiaramente, questi pazienti diventano prima sintomatici e, sono stati prevalentemente di cui al Principe Sultan Cardiac Centre, portandoli sotto la nostra attenzione. Tuttavia, i risultati delle nostre indagini implicano il fatto che le LQT recessive potrebbero avere fenotipi clinici fatali nei bambini, e non sono rari in Arabia Saudita (12-14). Poiché i portatori di mutazione eterozigoti sono anche suscettibili di sviluppare aritmia e le sue complicanze, dovrebbe essere presa un’iniziativa concertata per portare i medici generali locali, i cardiologi e i genetisti clinici in una piattaforma comune per identificare gli individui a rischio. Inoltre, al momento, non abbiamo anche informazioni genetiche per altri disturbi dell’aritmia familiare, ad esempio CPVT, SQTS, BrS, AF, ecc. Centri cardiogenetici specializzati dovrebbero prendere l’iniziativa di cercare i difetti genetici, mutazioni, ed eseguire studi genotipo-fenotipo in tutte le forme di aritmie ereditarie. Va anche tenuto in considerazione che non tutte le aritmie genetiche avrebbero una storia familiare, poiché in molti casi la mutazione causale dell’aritmia è di origine de novo, cioè il probando è il primo paziente in quella famiglia con la mutazione e lui/lei è la fonte per trasmettere la mutazione nelle generazioni a valle (110, 111). A causa del tasso molto elevato di matrimoni consanguinei in Arabia Saudita, ci aspettiamo molte più mutazioni fondatore esercitano un ruolo cruciale in aritmie congenite in questo paese. Identificare queste mutazioni fondatrici dovrebbe essere il nostro primo e più importante compito, che ci faciliterebbe nello sviluppo di un’efficace consulenza genetica prematrimoniale e anche pre-sintomatica in questo paese. Mutazioni nei geni causali LQTS potrebbero conferire variabilità nella penetranza clinica, in un estremo, alcuni portatori potrebbero essere presumibilmente completamente sani, ma alcuni portatori potrebbero avere la loro prima manifestazione della malattia come sincope o morte improvvisa. La morte improvvisa di un bambino o di un adulto pone una grande quantità di carico psicologico ed emotivo sulla famiglia, lo screening dei portatori è essenziale in quanto esistono farmaci semplici, ad esempio β-bloccanti (anche modificazione del comportamento), che potrebbero prevenire in modo molto efficace i portatori dalle conseguenze fatali di aritmia e SCDS. Gli individui con mutazioni omozigoti nei geni causali LQTS potrebbero avere una grave morbilità e un tasso di mortalità estremamente elevato, comprese le tachiaritmie brady-fetali e in molti casi aborti spontanei, aborti spontanei nelle madri incinte (12-14).
Non sono state condotte molte ricerche in Arabia Saudita sulla prevalenza di vari SNP nei geni legati all’aritmia e anche nei geni che li regolano. Il suo nome deriva da (112) ha descritto una variante comune S1103Y nel gene SCN5A associato all’aritmia negli afroamericani. L’allele variante chiamato Y1103 è responsabile dell’accelerazione dell’attivazione del canale, aumentando così la probabilità di aritmie cardiache in persone di origine africana (52, 112). K393N è una variante del gene KCNQ1 riportata nei pazienti LQTS1 negli Stati Uniti, ma nella popolazione araba abbiamo rilevato questa variante nel 2% degli individui (dati non pubblicati). Se la variante K393N nel gene KCNQ1 negli arabi sia paragonabile alla variante S1103Y (SCN5A) negli afro-americani o alla variante D85N (KCNE1) nella popolazione giapponese potrebbe anche meritare indagini (59).
Dichiarazione sul conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.
Ringraziamenti
La nostra sincera gratitudine al Prof. Arthur Wilde, Prof. Connie Bezzina, e l’editore della rivista “Cuore” per il loro permesso di utilizzare la Figura 1 in questo manoscritto da Ref. (113).
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