Frontiers in Psychiatry

Introduzione

Il deterioramento cognitivo rappresenta una caratteristica fondamentale della schizofrenia (1, 2) e il suo forte impatto sul risultato funzionale è stato ampiamente dimostrato (3, 4). Negli ultimi anni, sono stati sviluppati diversi interventi di bonifica cognitiva (CR) e sono stati utilizzati in approcci terapeutici integrati in pazienti con schizofrenia. L’efficacia di questi trattamenti nel miglioramento della cognizione e delle funzioni sociali è ormai ben consolidata (5, 6). Tuttavia, molte questioni sono ancora dibattute, come il ruolo delle caratteristiche specifiche dei pazienti nell’influenzare la possibilità di beneficiare pienamente degli effetti della riabilitazione cognitiva (7-11). Tra queste caratteristiche, l’età più giovane e la durata più breve della malattia sono stati identificati come predittori dell’efficacia della CR nella schizofrenia. In una recensione del nostro gruppo (12), abbiamo trovato risultati preliminari positivi, ma non conclusivi. Infatti, anche se in alcuni studi è stato trovato che l’età non è correlata al miglioramento cognitivo (6, 13, 14), e in altri sono emersi risultati misti (15), una serie di evidenze ha confermato la maggiore possibilità dei pazienti più giovani di ottenere un miglioramento cognitivo dopo CR, con pazienti di età superiore ai 40 anni che mostrano una risposta più scarsa alla CR, rispetto ai pazienti sotto i 40 (8, 11, 16-18). Inoltre, lo stadio della malattia, una variabile strettamente correlata all’età, potrebbe influenzare il miglioramento cognitivo dopo CR. In uno studio di Corbera et al. (11), i pazienti in fase precoce e in fase cronica trattati con CR hanno mostrato miglioramenti maggiori nella memoria di lavoro, rispetto al gruppo in fase tardiva cronica (40 anni e oltre; DOI medio = 18,2 anni). In Bowie et al. (19), i pazienti del corso precoce (meno di 5 anni dall’esordio psicotico) hanno mostrato maggiori miglioramenti nella velocità di elaborazione e nelle funzioni esecutive, rispetto ai pazienti cronici (più di 15 anni di malattia) dopo CR. Gli autori hanno concluso che la durata della malattia era inversamente associata al miglioramento della cognizione dopo un intervento CR. Lo scopo di questo lavoro era quello di confrontare gli effetti degli interventi di CR in pazienti con schizofrenia nel corso precoce della malattia e nei pazienti cronici, con l’ipotesi di maggiori benefici di CR in pazienti con una durata della malattia più breve.

Metodi

Partecipanti

Dati per il presente studio sono stati raccolti da un database, originariamente composta per un precedente studio, condotto presso l’Università di Dipartimento di Salute Mentale degli Spedali Civili di Brescia, Italia (20), in cui l ‘ 84 pazienti con una diagnosi di schizofrenia, Il Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali (DSM-IV) sono stati seguiti naturalisticamente per 6 mesi e sono stati randomizzati a un CR intervento o il trattamento come di consueto. I pazienti con una diagnosi di disturbo da uso di sostanze e ritardo mentale o con sintomatologia positiva o gravità dell’impulsività che necessitavano di ricovero in ospedale o di importanti cambiamenti farmacologici sono stati esclusi dallo studio. I pazienti con un’età da 18 a 50 anni sono stati autorizzati a entrare nello studio. Dei 56 pazienti randomizzati a un intervento CR, 30 pazienti sono stati trattati con un intervento CR assistito da computer (CACR) e 26 hanno ricevuto i primi due sottoprogrammi del trattamento psicologico integrato (IPT). Il CACR è una procedura computerizzata individualizzata per CR, che mira alle funzioni cognitive attraverso compiti sia specifici del dominio che non specifici del dominio. Gli esercizi specifici del dominio hanno lo scopo di mirare a funzioni cognitive distinte tra quelle segnalate come compromesse nei pazienti con schizofrenia (memoria verbale, attenzione/vigilanza, velocità di elaborazione, memoria di lavoro e funzioni esecutive), mentre compiti non specifici del dominio impegnano diverse funzioni cognitive allo stesso tempo. Per il presente studio è stato utilizzato il software Cogpack (Marker Software®).

L’IPT, d’altra parte, è un programma di terapia manuale per pazienti schizofrenici, che combina la bonifica neuro – e sociale-cognitiva con strategie di riabilitazione psicosociale; infatti, è organizzato come un approccio di gruppo (22). Per il presente studio, sono stati formati gruppi da 8 a 10 pazienti e i sottoprogrammi cognitivi dell’IPT sono stati somministrati ogni volta da due professionisti della salute mentale addestrati.

Sia i gruppi IPT che i pazienti CACR hanno partecipato a sessioni di terapia di 45 minuti due volte a settimana, per 24 settimane. Per lo stesso tempo, e seguendo lo stesso orario, i 28 pazienti randomizzati al trattamento come al solito hanno ricevuto riabilitazione specifica non cognitiva, come terapia occupazionale, artoterapia e allenamento fisico. Tuttavia, per questo studio, solo i 56 partecipanti randomizzati alla CR (cioè i 30 pazienti che hanno ricevuto CACR e i 26 che hanno ricevuto IPT) sono stati inclusi nelle analisi. Tutti i pazienti hanno continuato a ricevere le cure abituali fornite da un team psichiatrico multidisciplinare, incluso il trattamento di mantenimento con antipsicotici e interventi riabilitativi. Le strategie di riabilitazione (volte a promuovere il recupero funzionale dei pazienti) sono state adattate individualmente in base alle esigenze cliniche e agli atteggiamenti dei pazienti e sono state fornite in modo uniforme tra i gruppi (20).

Il trattamento di mantenimento è stato somministrato secondo uno schema posologico flessibile; la maggior parte dei pazienti (N = 41) ha ricevuto antipsicotici di seconda generazione, mentre 15 pazienti sono stati trattati con farmaci di prima generazione. Gli antipsicotici significano che le dosi giornaliere sono state riportate utilizzando equivalenti di clorpromazina, calcolati per ciascun paziente utilizzando il metodo proposto da Woods (23). L’uso di benzodiazepine e anticolinergici era consentito quando necessario. I pazienti sono stati valutati all ‘ ingresso nello studio e dopo i trattamenti. Sono stati valutati con misure di gravità clinica, funzionamento sociale e test delle prestazioni neuropsicologiche. Le caratteristiche demografiche del campione sono riportate nella Tabella 1.

Valutazione

La valutazione clinica, neuropsicologica e funzionale è stata effettuata al basale (t0) e all’endpoint (6 mesi di follow-up), dopo gli interventi di CR.

La valutazione psicopatologica è stata eseguita utilizzando la scala CGI—S (Clinical Global Impression-Severity) (24) e la scala della sindrome positiva e negativa (PANSS) (25). Queste scale sono state completate dagli psichiatri curanti (non informati su quale tipo di CR i loro pazienti stavano ricevendo) nelle unità ambulatoriali psichiatriche.

Per quanto riguarda la valutazione neurocognitiva, i valutatori erano professionisti formati, esterni ai gruppi di trattamento e accecati all’allocazione dei soggetti. Prima dell’ingresso nello studio, i pazienti sono stati sottoposti a screening utilizzando il WAIS-R, adottato come misura del criterio di inclusione (QI su scala reale ≥70). Successivamente, i soggetti inclusi sono stati sottoposti ad una valutazione neuropsicologica esaustiva al basale e dopo 24 settimane. I seguenti strumenti sono stati selezionati tra quelli di solito applicata in neurocognitivo valutazione dei pazienti di schizofrenia, che rappresenta un ragionevole equilibrio tra completezza e facilità di utilizzo (20, 26): il Trail Making Test, Parte A (TMT-A), Trail Making Test, Parte B (TMT-B) (27), Wisconsin Card Sorting Test (WCST) (28), Self-Ordinato di Puntamento Attività (SOPT) (29), e la California Verbal Learning Test (CVLT) (30).

Domini specifici del funzionamento cognitivo sono stati quindi combinati utilizzando i seguenti quattro costrutti cognitivi: 1) velocità di elaborazione: TMT-A; 2) memoria di lavoro: TMT-B e SOPT, numero di errori; 3) memoria verbale: numero medio di risposte corrette al richiamo libero immediato, richiamo libero a breve e lungo ritardo e richiamo cued a breve e lungo ritardo, CVLT; e 4) funzioni esecutive: TMT – B meno TMT-A (usato come indice di flessibilità) (31), e percentuale media di errori perseverativi e totali, WCST. Un indice cognitivo globale è stato anche derivato prendendo il valore medio degli altri punteggi compositi. Quando un test neurocognitivo non era disponibile, il punteggio composito relativo è stato considerato come un valore mancante e il punteggio cognitivo globale non è stato calcolato (vedere la sezione Analisi statistica). I punteggi Z per ogni test neuropsicologico sono stati ottenuti utilizzando i dati normativi italiani per TMT e WCST (32) o i dati di controllo pubblicati in precedenti studi per SOPT (26), o ottenuti in soggetti sani (N = 109) reclutati dal nostro gruppo per CVLT.

I punteggi Z per ogni costrutto cognitivo sono stati calcolati prendendo la media dei punteggi Z dei test specifici corrispondenti (vedi 20). Infine, le misure di esito del funzionamento psicosociale sono state valutate dal team riabilitativo multidisciplinare di riferimento, che di solito si prendeva cura dei pazienti e forniva i loro interventi riabilitativi standard in ambito ambulatoriale. Questo team non ha incluso alcun personale coinvolto nella somministrazione dei programmi sperimentali di CR ed è stato anche accecato all’allocazione dei pazienti. Le valutazioni sono state completate con il consenso del team e ogni professionista coinvolto nello studio è stato addestrato all’uso degli strumenti di rating. Le misure di risultato funzionale utilizzate sono state la scala di valutazione globale del funzionamento (GAF) (33) e la scala di risultati della salute della nazione (HoNOS) (34, 35).

Analisi statistica

Le analisi sono state eseguite solo nel gruppo di pazienti che hanno ricevuto un intervento di CR (N = 56). Per testare l’ipotesi che i pazienti nel corso precoce della malattia potrebbero trarre maggiore vantaggio da CR rispetto ai pazienti cronici, i partecipanti sono stati divisi in due gruppi, in base alla durata della malattia. I pazienti con una durata della malattia inferiore a 5 anni sono stati definiti come “decorso precoce”, mentre i pazienti con una durata della malattia superiore a 5 anni sono stati definiti come ” cronici.”

Questo cutoff di 5 anni è stato scelto in base alla letteratura sulla definizione precoce del corso nella schizofrenia e nella CR nei pazienti con schizofrenia precoce (19, 36).

La durata della malattia è stata calcolata a partire dal primo episodio psicotico. I dati relativi alla durata della malattia sono stati acquisiti dai pazienti stessi, dai parenti, dalle cartelle cliniche e dagli operatori sanitari, coinvolti nella cura di routine dei pazienti.

Le variabili demografiche al basale sono state confrontate tra i gruppi (decorso precoce e cronico) utilizzando i test t e i test chi-quadrato a seconda dei casi. Le variabili di funzionamento cliniche, neurocognitive e psicosociali al basale sono state anche confrontate tra gruppi utilizzando test T.

I cambiamenti all’interno del gruppo di variabili cliniche, neurocognitive e funzionali sono stati analizzati utilizzando campioni pared t test. I cambiamenti clinici, neurocognitivi e funzionali sono stati confrontati tra i due gruppi utilizzando l’analisi delle misure ripetute della varianza, covariata dalla linea di base. i valori di p < 0,05 (a due code) sono stati considerati significativi. Le analisi statistiche sono state condotte utilizzando il software SPSS 14.0.

Risultati

Dei 56 pazienti inclusi nello studio, 11 erano nei primi 5 anni di malattia e quindi erano definiti come “decorso precoce”, mentre gli altri 45 erano definiti come “cronici”, con una durata della malattia superiore a 5 anni. I pazienti con decorso precoce avevano un’età media inferiore, una durata media della malattia più breve e ricevevano una dose giornaliera media antipsicotica inferiore (equivalenti alla clorpromazina). Non sono emerse differenze tra la distribuzione dell’intervento (IPT e CACR), il tipo di distribuzione degli antipsicotici (antipsicotici di prima e seconda generazione), la distribuzione del sesso, gli anni scolastici medi e la FSIQ WAIS – R tra i pazienti precoci e quelli cronici (Tabella 1). Un punteggio più alto alle sottoscale di psicopatologia PANSS negativa e generale e al punteggio totale PANSS è emerso nel gruppo di inizio corso rispetto ai pazienti cronici (Tabella 2). Non sono emerse differenze di base in altre variabili cliniche (CGI-S, PANSS positive subscale), neurocognitive e di funzionamento psicosociale tra i gruppi. Significativi (p < 0,05) miglioramenti all’interno dei gruppi in tutti i parametri clinici, neurocognitivi e funzionali analizzati utilizzando i test t dei campioni accoppiati sono emersi sia nel gruppo del corso precoce che nel gruppo cronico. Un miglioramento significativamente maggiore nei pazienti con decorso precoce rispetto ai pazienti cronici è emerso per CGI-S, PANSS total score, PANSS positive subscale, PANSS negative subscale, PANSS general psychopathology subscale, GAF e HONOS total score. Non è stata osservata alcuna variazione differenziale tra pazienti a decorso precoce e pazienti cronici nel punteggio composito cognitivo globale.

Discussione

Questo studio conferma l’efficacia della CR nel migliorare i parametri clinici, cognitivi e funzionali nei pazienti con schizofrenia. Questa efficacia è dimostrata nei pazienti all’inizio della malattia e nei pazienti cronici. Tuttavia, i pazienti nel corso iniziale hanno mostrato un cambiamento differenziale, maggiore nei parametri clinici e funzionali rispetto ai pazienti cronici. In effetti, è possibile che il gruppo nel corso precoce della malattia possa beneficiare del vantaggio di un’età più giovane, con questo parametro che è un noto predittore di miglioramento funzionale dopo CR (8). Tuttavia, sebbene sia il decorso precoce che i pazienti cronici siano migliorati nelle prestazioni cognitive globali, non sono emerse differenze tra i gruppi nel cambiamento di tale parametro. Anche se questo risultato conferma la possibilità per i pazienti con la schizofrenia di beneficiare di CR sia nella fase precoce della malattia, e in fasi successive, non è in linea con le precedenti prove, riferisce di una maggiore miglioramenti cognitivi in pazienti con una più breve durata della malattia rispetto ai pazienti cronici dopo CR (11, 19) e, più in generale, con gli studi che suggeriscono che psicosociali miglioramenti dopo il CR può essere mediata da miglioramenti cognitivi (20).

Inoltre, la maggiore gravità di base della psicopatologia negativa e generale osservata nel gruppo del primo corso rispetto ai pazienti cronici, un fattore trovato associato a miglioramenti cognitivi meno marcati dopo CR (18), avrebbe potuto rappresentare un fattore potenzialmente limitante nel rilevare differenze tra gruppi nel cambiamento cognitivo dopo CR. Al contrario, minore è antipsicotici dose giornaliera media che emerse nel primo gruppo, un fattore che è stato trovato per essere associato ad una maggiore cognitive e funzionamento psicosociale miglioramento dopo CR (8), in questo caso non deve essere considerato come un indiretto proxy di sintomi di gravità e suggerisce una maggiore ruolo specifico dei trattamenti antipsicotici nel funzionamento psicosociale miglioramento dopo CR, un’ipotesi che dovrebbe essere meglio analizzati in studi futuri.

Questo studio ha diverse limitazioni: primo, il campione di piccole dimensioni potrebbe avere limitato la potenza statistica di analisi e la possibilità di effettuare ulteriori, potenzialmente interessanti analisi, quali il confronto tra il tipo di intervento (IPT e CACR) all’inizio del corso e pazienti cronici; in secondo luogo, la possibilità di generalizzare i risultati possono essere limitate dal campione specifico reclutati per lo studio, tra i pazienti seguiti in italiano riabilitazione psichiatrica servizi; terzo, lo studio originale non è stato esplicitamente progettato con lo scopo di confrontare le differenze degli effetti di CR tra i pazienti con schizofrenia nei primi mesi in corso di malattia cronica e pazienti; in quarto luogo, essendo uno studio esplorativo, una correzione per confronti multipli non è stato utilizzato, al fine di evitare la possibilità di perdere potenzialmente interessanti risultati, per essere ulteriormente analizzati in studi futuri; in quinto luogo, il cutoff per i pazienti precoci, sebbene non sia uno dei più severi tra quelli proposti in letteratura (36), non ha permesso l’identificazione di due gruppi di dimensioni identiche, limitando ulteriormente l’approccio statistico. Tuttavia, in una recente revisione sulla diversa definizione del decorso precoce della schizofrenia, gli autori hanno suggerito che la durata della malattia di <5 anni comprende la precedente definizione del periodo critico per l’intervento precoce (36).

Nonostante queste limitazioni, i risultati dello studio suggeriscono chiaramente che i benefici della CR possono essere migliori quando questi interventi vengono applicati in pazienti con schizofrenia nelle prime fasi della malattia. Questi risultati, se confermati da ulteriori studi, appositamente progettati per questo scopo, puntano verso la prospettiva di interventi precedenti nella psicosi, con la possibilità di utilizzare anche trattamenti non farmacologici basati sull’evidenza che possono anche essere potenzialmente utili non solo nel corso precoce della schizofrenia ma anche in pazienti definiti a rischio di psicosi (12).

Dichiarazione etica

Il consenso informato scritto al trattamento è stato ottenuto da tutti i partecipanti dopo che la natura delle procedure di intervento era stata pienamente spiegata. Il progetto è stato approvato dal Consiglio per l’Innovazione in Psichiatria dell’Autorità Sanitaria della Regione Lombardia, Italia. Il lavoro è stato svolto in conformità con il Codice Etico dell’Associazione Medica Mondiale.

Contributi dell’autore

AV ha progettato il progetto, ha esaminato e discusso i dati e le analisi statistiche e la versione finale del documento. GD somministrato e segnato test neuropsicologici, preparato il database, partecipato alle analisi, e ha scritto la carta. SB e PC hanno seguito i pazienti negli interventi riabilitativi. AG, PV e CT hanno partecipato alla discussione dei dati e del manoscritto. Tutti gli autori hanno contribuito e approvato il manoscritto finale.

Finanziamento

Il finanziamento di questo studio è stato parzialmente fornito da una sovvenzione illimitata della Regione Lombardia (progetto TR11 e progetto 195) e da una sovvenzione del 60% dell’Università degli Studi di Brescia (Facoltà di Medicina).

Dichiarazione sul conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.