Gestione dell’iponatriemia in pazienti con insufficienza cardiaca

L’uso di Vaptans nel trattamento dell’Iponatriemia

Le azioni AVP sono mediate da un’interazione del peptide con una serie di recettori situati sulle cellule in tutto il corpo. Vaptans sono agenti nonpeptidergic che bloccano l’interazione di AVP con questi recettori; essi sono classificati in base a quale sottotipo recettore influenzano. Come accennato in precedenza, l’attivazione del recettore V2 sulle cellule tubulari renali aumenta la permeabilità del condotto di raccolta all’acqua e porta al riassorbimento dell’acqua libera.35 Il recettore V1A si trova sulle cellule muscolari lisce vascolari dove media un aumento del tono vasomotorio. I recettori V1A si trovano anche sulle piastrine e nel miometrio dove mediano rispettivamente l’aggregazione e la contrazione uterina. Alcuni degli antagonisti AVP (ad esempio, conivaptan) bloccano entrambi i recettori V1A e V2 mentre altri (ad esempio, tolvaptan e lixivaptan) sono selettivi per il recettore V2.

Tolvaptan, un agente selettivo V2, è stato studiato estesamente nello scompenso cardiaco e nei pazienti con iponatriemia a causa di una varietà di cause. Uno degli studi iniziali è stato eseguito in un gruppo di 254 pazienti con insufficienza cardiaca che sono stati randomizzati a ricevere tolvaptan in dosi comprese tra 30 mg e 60 mg al giorno o placebo.Tolvaptan a tutte le dosi studiate è stato associato a una significativa riduzione del peso corporeo e a un miglioramento dei segni e dei sintomi dell ‘ insufficienza cardiaca. In questo studio tutte le dosi sono state anche associate ad un aumento dei livelli sierici di sodio. I pazienti che erano iponatremici costituivano il 28% della popolazione in studio e questi pazienti presentavano il maggior aumento del sodio sierico. Da segnalare il fatto che già al giorno 1 dello studio l ‘ 80% dei pazienti trattati con tolvaptan (rispetto al 40% dei pazienti trattati con placebo) aveva una normalizzazione dei livelli sierici di sodio. Questi effetti si sono verificati senza variazioni significative della pressione arteriosa o della funzionalità renale e i principali effetti indesiderati osservati sono stati poliuria, secchezza delle fauci e sete. Questo studio è stato seguito dallo studio ACTIV in CHF che ha incluso una popolazione leggermente più ampia di 319 pazienti (di cui 21.3% erano iponatremici al basale) che sono stati ospedalizzati a causa di insufficienza cardiaca scompensata.Il peso corporeo medio è diminuito significativamente di più nei pazienti trattati con tolvaptan rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo. I pazienti trattati con Tolvaptan hanno anche mostrato aumenti del sodio sierico che erano maggiori nei pazienti iponatremici al basale. Questi cambiamenti sono persistiti per tutta la durata dello studio. Nell’analisi post hoc, la sopravvivenza libera da eventi tendeva ad essere più lunga per il gruppo combinato di pazienti trattati con tolvaptan rispetto al placebo, ma non c’erano differenze nel tasso di reospitalizzazione o visite non programmate per insufficienza cardiaca. Come nello studio iniziale, tolvaptan è stato ben tollerato, con la bocca secca che è il principale effetto collaterale. Non sono stati osservati effetti emodinamici o renali significativi.

L ‘efficacia dell’ antagonismo della vasopressina nell ‘ insufficienza cardiaca outcome study con lo studio tolvaptan (EVEREST) ha randomizzato 4133 pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca scompensata a ricevere tolvaptan 30 mg al giorno o placebo in aggiunta alla terapia standard. L’obiettivo a breve termine dello studio era quello di valutare gli effetti della terapia su un punto finale composito delle caratteristiche cliniche globali del paziente valutato e la perdita di peso il giorno 7 (o al momento della dimissione ospedaliera) dopo l’inizio del trattamento.I risultati di EVEREST hanno dimostrato che i pazienti trattati con tolvaptan presentavano un miglioramento maggiore nell’end‐point primario composito. Questo effetto è stato guidato da una maggiore riduzione del peso corporeo con farmaco attivo. Sebbene i cambiamenti nello stato clinico globale non differissero tra i gruppi di studio, i pazienti trattati con tolvaptan hanno riportato un miglioramento significativamente maggiore della dispnea al giorno 1. In 1 (ma non nell’altra delle 2 prove componenti dell’EVEREST) c’è stato anche un miglioramento dell’edema. Al giorno 1 e alla dimissione, il gruppo tolvaptan con iponatriemia (definito come sodio sierico inferiore a 134 mEq/L) ha dimostrato aumenti significativamente maggiori del sodio sierico rispetto ai pazienti trattati con placebo. Tolvaptan è stato ben tollerato e le frequenze degli eventi avversi gravi sono state simili tra i gruppi, senza insufficienza renale eccessiva o ipotensione.

I pazienti arruolati nell ‘ EVEREST sono stati seguiti in media 9.9 mesi di trattamento con tolvaptan o placebo per valutare gli effetti del trattamento sui due endpoint primari di mortalità per tutte le cause (superiorità e non inferiorità) e morte CV o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.I risultati non hanno dimostrato differenze significative negli esiti di morbilità e mortalità primari o secondari tra tolvaptan e i pazienti trattati con placebo. Nei pazienti EVEREST con livelli sierici di sodio al basale inferiori a 134 mEq / L, si è verificato un aumento significativo di 5,49 mEq/L 5,77 mEq/L (DS media) al giorno 7 o alla dimissione, se precedente, con tolvaptan, rispetto a 1.85 mEq / L 5,10 mEq / L nel gruppo placebo. Questo effetto è stato osservato già al giorno 1 e si è mantenuto per tutte le 40 settimane di trattamento. Gli effetti collaterali erano minimi. Nel complesso, tolvaptan ha aumentato la sete e la secchezza della bocca, ma la frequenza degli eventi avversi maggiori è stata simile nei 2 gruppi.

Due studi multicentrici paralleli, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, chiamati collettivamente lo studio dei livelli ascendenti di Tolvaptan nell’Iponatriemia 1 e 2 (SALT‐1 e SALT‐2), hanno esaminato l’effetto di tolvaptan sull’iponatriemia ipervolemica ed euvolemica di diverse cause.I 448 pazienti inclusi nei 2 studi sono stati assegnati in modo casuale a placebo o tolvaptan a partire da una dose di 15 mg al giorno (aumentata a 30 mg e poi a 60 mg se necessario, a seconda delle concentrazioni sieriche di sodio) e seguiti per un periodo di 30 giorni. La popolazione comprendeva 138 pazienti (31%) con insufficienza cardiaca cronica come causa di iponatriemia con il resto della popolazione divisa tra pazienti con cirrosi o sindrome da ipersecrezione inappropriata dell’ormone antidiuretico (SIADH) e altre cause di iponatriemia. I 2 punti finali primari per tutti i pazienti sono stati la variazione dell ‘ area media giornaliera sotto la curva per la concentrazione sierica di sodio dal basale al giorno 4 e la variazione dal basale al giorno 30. Come mostrato nella Figura 3, le concentrazioni sieriche di sodio sono aumentate significativamente di più nel gruppo tolvaptan rispetto al gruppo placebo durante i primi 4 giorni e dopo i 30 giorni completi di terapia. Un’analisi pianificata degli studi sul SALE ha dimostrato che la correzione dell’iponatriemia con tolvaptan era associata a un miglioramento significativo dello stato mentale auto‐riportato, in particolare nei pazienti con iponatriemia marcata o SIADH. I miglioramenti nei punteggi relativi alla salute mentale sono stati correlati positivamente con le variazioni sieriche in entrambi i gruppi tolvaptan e placebo e invertiti dopo la cessazione della terapia, suggerendo che le menomazioni associate all’iponatriemia nella funzione mentale possono essere significativamente migliorate aumentando il siero . I principali effetti indesiderati di tolvaptan includevano aumento della sete, secchezza delle fauci e aumento della minzione. Tolvaptan è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento dell’iponatriemia euvolemica e ipervolemica.

Figura 3

Concentrazioni sieriche medie di sodio in base al giorno della visita del paziente negli studi SALT-1 e SALT-2. Schrier RW, Gheorghiade M, Berl T, et al. Tolvaptan, un antagonista orale selettivo del recettore V2 della vasopressina, per l’iponatriemia. N Ingl J Med. 2006;355:2099–2112. Diritto d’autore 2006 Massachusetts Medical Society. Tutti i diritti riservati. Gli asterischi indicano P < 0,001 per il confronto tra tolvaptan e pazienti trattati con placebo. I pugnali indicano P < 0,01 per il confronto tra tolvaptan e placebo. Tolvaptan è stato interrotto il giorno 30. I cerchi indicano i pazienti che ricevono tolvaptan e i quadrati indicano i pazienti che ricevono il placebo. Le linee orizzontali indicano il limite inferiore del range di normalità per la concentrazione di sodio nel siero. Le linee verticali indicano la fine del periodo di trattamento. HN denota iponatriemia. Abbreviazione: SALT-1 / SALT-2, Studio dei livelli ascendenti di Tolvaptan nell’Iponatriemia 1 e 2.

Lixivaptan è un altro antagonista selettivo del recettore V2 che è stato studiato in pazienti con insufficienza cardiaca.40 In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a dose singola ascendente 42 pazienti che richiedevano diuretici con insufficienza cardiaca da lieve a moderata i pazienti hanno ricevuto placebo o dosi di lixivaptan comprese tra 10 mg e 400 mg. Fatta eccezione per i pazienti che hanno ricevuto la dose di 10 mg, lixivaptan ha prodotto un aumento significativo e dose‐correlato del volume delle urine in un periodo di 4 ore rispetto al placebo. Nell’arco di 24 ore gli aumenti del volume delle urine sono stati maggiori con lixivaptan rispetto al placebo e questi aumenti sono stati accompagnati da aumenti significativi nell’escrezione di acqua libera da soluti. A dosi più elevate di lixivaptan, i livelli sierici di sodio aumentavano significativamente. Il farmaco è stato tollerato in questi pazienti e gli effetti collaterali tendevano ad essere lievi. Il trattamento dell’iponatriemia basato su Lixivaptan nella valutazione del paziente cardiaco di classe III/IV NYHA (Studio sull’equilibrio) è uno studio in corso progettato per valutare se lixivaptan è un agente efficace e sicuro per aumentare il sodio sierico nei pazienti con insufficienza cardiaca sovraccarichi di volume e con iponatriemia. I punti finali secondari dello studio BALANCE includono mortalità per tutte le cause, effetti CV, ospedalizzazione HF e variazione acuta del peso corporeo.

L’antagonista combinato del recettore V1A e V2 conivaptan è stato approvato dalla FDA per il trattamento dell’iponatriemia euvolemica e ipervolemica. Gli effetti emodinamici acuti sono stati studiati in 142 pazienti con insufficienza cardiaca di classe III e IV NYHA. La somministrazione di 20 mg o 40 mg di conivaptan ha ridotto significativamente il cuneo dell’arteria polmonare e la pressione atriale destra durante l’intervallo da 3 ore a 6 ore dopo la somministrazione endovenosa e ha aumentato significativamente la produzione di urina in modo dose‐dipendente durante le prime 4 ore dopo la dose.In un altro studio 170 pazienti ospedalizzati per peggioramento dell ‘ insufficienza cardiaca sono stati assegnati in modo casuale al trattamento con conivaptan (dose di carico di 20 mg seguita da 2 infusioni continue successive di 24 ore da 40, 80 o 120 mg/die) o placebo in aggiunta alla terapia standard.42 A 24 ore ogni dose di conivaptan aveva aumentato la produzione di urina significativamente più del placebo con la differenza media tra 1,0 e 1,5 L. L’aumento medio del sodio sierico a 24, 48 e 72 ore era significativamente più alto in ciascuno dei gruppi conivaptan rispetto al gruppo placebo. A 48 ore, conivaptan ha aumentato il sodio sierico di 2,25 mmol/L a 3,27 mmol/L in più rispetto al placebo. Conivaptan è stato ben tollerato in questi pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca. Le reazioni al sito di infusione per questo farmaco somministrato per via endovenosa sono state l’evento avverso più comune e la somministrazione del farmaco non è stata associata a cambiamenti clinicamente importanti nei segni vitali, disturbi elettrolitici o ritmo cardiaco.

effetti di conivaptan sul siero livelli di sodio sono stati valutati in 84 pazienti ospedalizzati con euvolemic o hypervolemic iponatriemia definita come livelli sierici di sodio tra i 115 mEq/ 129 mEq/L. 43 Questi pazienti avevano ricevuto placebo per via endovenosa o conivaptan somministrato 30 minuti, 20‐mg dose di carico seguita da una di 96 ore di infusione di 40 mg/die o di 80 mg/die. I risultati illustrati nella Figura 4 mostrano che entrambe le dosi di conivaptan sono state associate ad aumenti altamente significativi sotto la curva sodio‐tempo durante il trattamento di 4 giorni. Dal basale alla fine del trattamento, il sodio sierico è aumentato di 0,8 0,8 mEq/L con placebo rispetto a 6,3 0,7 mEq/L e 9,4 0,8 mEq/L con le dosi da 40 mg e 80 mg di conivaptan. Conivaptan è stato generalmente ben tollerato, sebbene le reazioni nel sito di infusione abbiano portato alla sospensione dell ‘ 1 (3%) e del 4 (15%) dei pazienti trattati con conivaptan rispettivamente 40 mg/die e 80 mg/die.

Figura 4

(a) Media sierica e b) variazione media (LS) dal basale nel siero al basale (ora 0) e in ogni tempo di misurazione. Le barre T indicano SE. * P = 0,025; †P = 0.034; ‡P = 0,002; §P = 0,008; ‡ P < 0,001.

Il profilo di sicurezza generale dei vaptans è stato buono. La maggior parte degli effetti avversi tra cui sete, secchezza delle fauci e altri sono stati minori e questi agenti, in generale, hanno solo effetti minimi sulla pressione sanguigna e sulla funzione renale. Inoltre, la sicurezza a lungo termine e la tollerabilità di tolvaptan sono state dimostrate nello studio EVEREST. Una preoccupazione teorica sull’uso di vaptans per trattare l’iponatriemia è che una rapida correzione dell’iponatriemia ad una velocità di > 12 mEq / L in 24 ore può causare demielinizzazione osmotica delle strutture cerebrali con gravi conseguenze neurologiche. È stato consigliato che in pazienti suscettibili (compreso quelli con malnutrizione severa, alcolismo, o malattia epatica avanzata) che i livelli del sodio siano corretti ad un tasso più basso. Si raccomanda inoltre che i farmaci siano iniziati in ospedale e che il sodio sierico sia monitorato durante il trattamento.