Guardando oltre l’audiogramma nell’ototossicità associata alla chemioterapia a base di platino
Mentre ci sono molti studi che riportano l’ototossicità associata alla chemioterapia a base di platino, la letteratura è caratterizzata da piccole dimensioni del campione, misure basali inadeguate e segnalazioni non standard di misure audiometriche. La prevalenza di ototossicità a base di platino negli adulti riportata in letteratura è approssimativamente del 50-80% e del 60-90% nei bambini . Un’elevata variabilità interindividuale nell’incidenza e nella gravità della perdita dell’udito può potenzialmente essere spiegata da differenze nella farmacocinetica e nella farmacodinamica di alcuni farmaci , inclusi fattori di suscettibilità individuali come la genetica e altre condizioni di comorbidità come le malattie renali . Alcune ricerche traslazionali cliniche emergenti indicano che la genotipizzazione dei pazienti pre-chemioterapici potrebbe aiutare a prevedere l’ototossicità associata al cisplatino al momento di decidere i regimi di trattamento . La gravità della perdita dell’udito associata alla chemioterapia a base di platino all’interno di ciascun individuo sembra essere dose-dipendente e cumulativa .
In questa recensione, sosteniamo che la prevalenza della perdita dell’udito associata alla chemioterapia a base di platino può essere determinata in modo robusto solo dall’uso coerente e appropriato di misure dell’udito in un quadro rigoroso pre, post e a lungo termine. Inoltre, sosteniamo che l’audiogramma standard, una misura della soglia di rilevamento del tono puro in silenzio, non è una misura sufficiente dell’udito reale. L’uso dell’audiogramma ad alta frequenza esteso (HFA) (10-16 kHz) facilita la diagnosi precoce della perdita uditiva ototossica all’esordio. Anche le misure di comprensione del linguaggio, sia in silenzio che in rumore, dovrebbero essere utilizzate. Inoltre, discutiamo che trattare l’ototossicità come sinonimo di perdita dell’udito esclude i problemi prevalenti di acufene e/o squilibrio riscontrati in questa popolazione. Infine, mentre le misure di auto-relazione di handicap uditivo o vestibolare sono strumenti imperfetti, dovrebbero essere portati a sopportare in studi di ototossicità indotta dal platino per determinare l’impatto di ototossicità.
Monitoraggio della perdita uditiva ototossica
La perdita uditiva causata da farmaci ototossici ha uno schema relativamente prevedibile in quanto inizialmente danneggia preferenzialmente le cellule ciliate esterne nel giro basale della coclea e poi progredisce fino al giro apicale . Pertanto, le caratteristiche classiche della perdita dell’udito indotta da farmaci sono la perdita dell’udito neurosensoriale bilateralmente simmetrica che colpisce le alte frequenze, in genere superiori a 8 kHz, che sono componenti chiave della discriminazione della parola nel rumore di fondo e nella percezione della musica. Il danno cocleare spesso progredisce inosservato fino a quando un problema di comunicazione uditiva sostanziale diventa evidente suggerendo il declino dell’udito nelle frequenze della gamma vocale.
L’audiometria convenzionale a tono puro (PTA) rimane il pilastro per l’identificazione e la categorizzazione dei disturbi uditivi in molti sistemi di classificazione di ototossicità . Una PTA può essere tutti i test che i pazienti sottoposti a chemioterapia possono tollerare, e questo può essere particolarmente vero per la popolazione pediatrica . In alcuni bambini più piccoli, le emissioni otoacustiche possono presentare un’opportunità per valutare la salute cocleare in modo specifico per l’orecchio e la frequenza . Le valutazioni audiologiche per l’ototossicità possono differire dalla valutazione uditiva standard per la priorità delle frequenze di prova e la sequenza delle prove . L’audiometria ad alta frequenza (HFA) è uno strumento più sensibile nell’identificazione precoce dei cambiamenti ototossici rispetto alla PTA standard . Tuttavia, l’HFA richiede strumentazione specifica e tempo di prova aggiuntivo e, in pratica, un cambiamento nell’udito superiore a 8 kHz generalmente non influisce sulla continuazione del regime di trattamento. Gli studi hanno rivelato la capacità di individuare il danno cocleare farmaco-indotto in anticipo con una gamma di frequenza comportamentale limitata della prova, chiamata la gamma sensibile di ototoxicity (SRO) . L’SRO è una procedura di screening del tono puro in cui viene monitorata una gamma di frequenze individualizzata di un’ottava al limite dell’udito ad alta frequenza. La SRO è definita come la frequenza più alta con una soglia ≤ 100 dB seguita da sei frequenze consecutive più basse in passi di 1/6 ottava; quindi, è unica per la configurazione audiometrica di ogni individuo. Il test di queste sette frequenze identifica circa il 90% dei cambiamenti uditivi ototossici iniziali . La procedura di SRO è sia tecnica sensibile che tempo-efficiente. Identificare l’SRO è relativamente veloce mantenendo la sensibilità rispetto a PTA e HFA e può essere valutato utilizzando un audiometro ad alta frequenza esteso .
Clinicamente, l’ototossicità viene diagnosticata confrontando lo stato funzionale prima e dopo la somministrazione di farmaci ototossici; quindi, la valutazione basale è essenziale. Ciò impedisce la diagnosi imprecisa di perdita uditiva ototossica iatrogena effettivamente causata da precedenti problemi di udito prima del trattamento chemioterapico come la presbicusia o la perdita uditiva indotta dal rumore. Ciò è particolarmente importante nella popolazione adulta in quanto tali condizioni condividono risultati audiometrici simili a quelli causati da farmaci ototossici. L’ottenimento di valutazioni dell’udito pre e post-trattamento supporta anche la ricerca di base e clinica su farmaci o interventi in grado di neutralizzare l’ototossicità senza interferire con l’efficacia delle capacità anti-neoplastiche della chemioterapia. Lo stato uditivo preesistente in combinazione con la dose cumulativa di cisplatino può essere utile nella previsione del grado di perdita uditiva ototossica . Uno strumento per aiutare previsioni relativamente precise riguardo alla potenziale riduzione dell’udito prima del trattamento chemioterapico sarebbe utile per la consulenza di pretrattamento e la pianificazione del trattamento oncologico.
La perdita uditiva indotta da farmaci è generalmente irreversibile e si verifica in modo dose-correlato e cumulativo . Di conseguenza, un programma di monitoraggio regolare è fondamentale per la diagnosi precoce di ototossicità che fornisce informazioni utili per ridurre al minimo la perdita dell’udito irreversibile e interventi tempestivi. La perdita dell’udito dopo la somministrazione di composti a base di platino può anche essere progressiva per anni dopo la sospensione del farmaco, il che significa che la perdita dell’udito può non solo evidente nei pazienti che hanno sostenuto ototossicità durante il trattamento. Inoltre, recenti evidenze mostrano che il platino viene trattenuto indefinitamente nei pazienti trattati con cisplatino . Pertanto, la sorveglianza a lungo termine è necessaria a causa del potenziale di perdita dell’udito progressiva o ritardata. American Speech-Language-Hearing Association (ASHA) raccomanda valutazioni da fare in 1 e 3 mesi dopo la sospensione della terapia ototossica . Recenti linee guida basate sull’evidenza sul monitoraggio dell’ototossicità negli adolescenti e nei giovani adulti hanno proposto un’audiometria annuale 5 in corso .
L’uso di diversi criteri e sistemi di classificazione per l’ototossicità ha reso l’analisi dei dati pubblicati difficile da interpretare e ha in parte contribuito alla variabilità nella segnalazione della prevalenza della perdita dell’udito indotta da farmaci in tutta la letteratura . Quindi, l’uniformità dei sistemi di classificazione è essenziale per confrontare i risultati sia nella pratica clinica che nelle impostazioni di prova. Un recente articolo di revisione ha riassunto numerosi sistemi di classificazione sviluppati e utilizzati per classificare la cocleotossicità utilizzando diversi criteri audiometrici . Ad esempio, i criteri terminologici comuni per gli eventi avversi (CTCAE) sono ampiamente accettati tra la comunità di ricerca oncologica come scala di classificazione standard per gli eventi avversi negli studi clinici. I risultati audiometrici sono classificati (1-4) in base alla variazione della soglia, al numero di frequenze interessate e all’indicazione per l’intervento. Tuttavia, la versione CTCAE 4 (2010) e 5 (2017) non incapsulano completamente la differenza funzionale nelle difficoltà riscontrate tra una modifica della soglia da diverse linee di base .
Tutte le informazioni disponibili sottolineano l’importanza di una misurazione dell’udito coerente e corretta prima, durante e dopo la chemioterapia per determinare l’incidenza e la prevalenza di disturbi dell’udito associati alla chemioterapia a base di platino. Tuttavia, tali programmi di monitoraggio non vengono implementati di routine nonostante l’esistenza di linee guida cliniche e raccomandazioni per la sorveglianza dell’ototossicità .
Le misure di soglia dell’udito sono insufficienti: sono necessarie misure di discriminazione
Un reclamo espresso da persone con problemi di udito è di difficoltà uditive in ambienti rumorosi , anche se, a volte, la perdita dell’udito non viene rilevata con test uditivi di routine . PTA, misurazione soglia di rilevamento del tono di frequenza variabile in condizioni di quiete, è un indicatore povero di riconoscimento vocale in capacità di rumore, in modo che non può riflettere dinamico nel mondo reale lo stato dell’udito né prevedere l’handicap prodotto dalla perdita dell’udito .
Le capacità di discriminazione del linguaggio possono essere influenzate così come il rilevamento delle soglie dell’udito dopo aver ricevuto chemioterapia a base di platino . L’udito nei test sul rumore non è comunemente utilizzato nei programmi di monitoraggio dell’ototossicità, quindi le sfide nella discriminazione dell’udito e nell’intelligibilità della parola non vengono regolarmente valutate. Proponiamo che la valutazione della percezione dell’udito in presenza di rumore in aggiunta all’udito in condizioni di tranquillità aggiungerà preziose informazioni nella valutazione completa dell’udito e aiuterà con il piano di riabilitazione dell’udito e, quindi, dovrebbe essere implementato nella pratica clinica. Esempi di test speech-in-noise clinicamente fattibili che sono veloci da somministrare sono il test Words-In-Noise (WIN) e il test Quick Speech-In-Noise (QuickSIN) .
Tinnito
L’acufene è una percezione soggettiva del suono, ad esempio sibilo, fischio o ronzio, senza una fonte esterna, e che può portare a significativi impatti negativi sullo stato psicologico e sulla qualità della vita . L’acufene è più diffuso nei pazienti con perdita dell’udito rispetto alle normali popolazioni uditive . Per quanto riguarda l’ototossicità, in una serie di pazienti adulti trattati con cisplatino, il 59% ha avuto acufene, mentre il 18% ha avuto solo perdita dell’udito e il 23% ha avuto entrambi i sintomi . Frisina et al. riportato circa il 40% dei sopravvissuti al cancro ai testicoli che hanno ricevuto cisplatino lamentato di acufene che è stato significativamente correlato con udito ridotto. D’altra parte, Arora et al. rivelato 6 su 57 (10,5%) pazienti avevano acufene indipendentemente dalla dose di cisplatino e nessuno di loro aveva lamentato perdita dell’udito soggettiva. Un recente studio ha valutato l’ototossicità a lungo termine in pazienti pediatrici trattati con chemioterapia a base di platino e/o radioterapia ha riferito che il 66,7% dei pazienti ha riportato acufene, sebbene possano avere un udito normale rilevato dall’audiometria standard . La prevalenza dell’acufene associata all’ototossicità indotta dal platino non è chiara in letteratura a causa della scarsa ricerca in questo settore, ma è probabile che sia sottostimata e sottovalutata .
Sintomi vestibolari
Gli effetti vestibolari associati alla chemioterapia a base di platino sono descritti meno frequentemente in letteratura rispetto ai sintomi uditivi, ma possono essere debilitanti . Disfunzione vestibolare può innescare un deterioramento della qualità della vita tra cui compromissione fisica che interferiscono con la guida, andare in bicicletta, e altre attività che coinvolgono un buon equilibrio, così come i sintomi psicologici . Più del 50% dei soggetti con vertigini riferisce di ridurre l’efficienza sul lavoro, il 27% ha cambiato lavoro, il 21% ha rinunciato al lavoro e i pazienti riportano altri impatti considerevoli sulla vita personale e sociale .
I farmaci ototossici sono generalmente somministrati per via sistemica e, quindi, colpiscono entrambe le orecchie contemporaneamente. La perdita vestibolare graduale simmetrica bilaterale di solito provoca uno squilibrio insidioso, uno squilibrio posturale o un’oscillopsia . Una perdita vestibolare compensata non può essere riconosciuta fino a quando il paziente non perde altri segnali dalla visione e dagli input somatosensoriali come quando si cammina al buio o quando si sviluppa una neuropatia periferica concomitante . Inoltre, ci sono molteplici fattori come il decondizionamento generale dei pazienti oncologici che possono rendere più complicata l’identificazione clinica della vestibulotossicità. È improbabile che la maggior parte dei pazienti abbia sintomi intensi di squilibrio; quindi, i sintomi sottili o sospetti di compromissione vestibolare dovrebbero essere registrati e / o sottoposti a ulteriori indagini, ad esempio vertigini, vertigini, visione doppia, atassia e sensazione di testa leggera . La vestibulotossicità associata alla chemioterapia a base di platino sembra essere sottoinvestigata e sottostimata . In questa popolazione di pazienti, i medici devono prestare attenzione ai sintomi che presentano una menomazione vestibolare.
Misurazione dell’impatto
Sebbene i test possano rilevare la perdita dell’udito in una fase iniziale, è importante anche l’impatto sulle attività quotidiane e sulla qualità della vita come valutato dal self-report. Una limitazione comune dei sistemi di classificazione della cocleotossicità disponibili è la mancanza di indicazione di un cambiamento clinico significativo dell’udito legato alla ridotta funzione di comunicazione e alla qualità della vita . Caratteristiche audiologiche simili in individui diversi possono dimostrare vari gradi di difficoltà di comunicazione . Le auto-segnalazioni di difficoltà uditiva hanno generalmente una prevalenza più elevata rispetto alle misure di test negli studi sulla popolazione e i pazienti possono avere un handicap uditivo e una disabilità sostanzialmente maggiori di quanto ci si aspetterebbe dai risultati dell’audiogramma .
Le misure di auto-relazione della difficoltà di comunicazione dovrebbero integrare gli esami audiometrici nel protocollo di monitoraggio per guidare i piani di trattamento e la riabilitazione dell’udito, nonché per ottenere una migliore comprensione dell’incidenza e del carico di ototossicità. Un esempio di strumenti segnalati dal paziente è la scala della neurotossicità indotta da chemioterapia (SCIN) . I pazienti rispondono in quattro categorie “niente affatto”, “un po'”, “un bel po ‘” e “molto” alle domande: “Hai sofferto di udito ridotto?’e’ Hai sofferto di ronzio nelle orecchie?’. L’impatto dell’acufene e delle vertigini sulla qualità della vita può essere valutato utilizzando rispettivamente il Tinnitus Handicap Inventory (THI) e il Dignig Handicap Inventory (DHI). L’uso di questionari nella popolazione pediatrica non è attualmente supportato da strumenti convalidati.
