Identificazione della rete di medicina di erbe cinese per l’eczema: implicazioni da un database nazionale di prescrizione
Abstract
L’eczema è una malattia dermatologica altamente prevalente che può influenzare gravemente la qualità della vita del paziente. La medicina di erbe cinese (CHM) è comunemente usata congiuntamente per eczema dovuto la patogenesi complicata. Questo studio mirava a identificare una rete CHM per il trattamento dell’eczema utilizzando un database nazionale. Durante il 2011, 381.282 prescrizioni CHM fatto per eczema (ICD-9-CM 692.x) sono stati ottenuti dal National Health Insurance Research Database (NHIRD) a Taiwan e analizzati utilizzando l’associazione rule mining e l’analisi dei social network. Tra 661 CHM disponibili, sono state identificate 44 combinazioni importanti. Tra le reti CHM, sono stati riconosciuti sette cluster con il modello predominante della medicina tradizionale cinese (TCM). Il più grande cluster CHM è stato usato per trattare il pattern vento-umidità-calore, e Xiao-Feng-San (24,1% di tutte le prescrizioni) era il nucleo di questo cluster con effetti anti-infiammatori, antiossidanti e antiallergici. Lonicera japonica (11.0% di tutte le prescrizioni) con Forsizia suspense (17,0% di tutte le prescrizioni) era la combinazione di CHM più comunemente utilizzata ed era anche il trattamento principale per il trattamento del pattern termico, in cui si riscontra un effetto antimicrobico. L’analisi della rete CHM è utile per i medici o i ricercatori TCM per scegliere i candidati per la pratica clinica o ulteriori studi.
1. Introduzione
L’eczema è una malattia dermatologica infiammatoria cronica prevalente, con una prevalenza crescente e un onere finanziario, specialmente nei paesi asiatici . Oltre ad essere altamente associato ad altre comorbidità, l’eczema è caratterizzato da frequenti ricadute di prurito cutaneo, eritema, graffi e scarico e quindi può influire gravemente sulla qualità della vita dei pazienti . Mentre non esiste una cura definitiva per l’eczema, antistaminici, corticosteroidi, emollienti e persino agenti immunomodulanti sono spesso usati contemporaneamente per controllare i sintomi. I corticosteroidi sono uno dei trattamenti più importanti ed efficaci per l’eczema causato da una risposta immunitaria dominante Th2 . Tuttavia, i sintomi ricorrenti di eczema comunemente portano all’uso prolungato di corticosteroidi che possono causare effetti collaterali, tra cui atrofia cutanea e angioectasia che possono facilmente portare a sanguinamento, immunosoppressione, euforia e disfunzione endocrina . A causa dell’inadeguatezza del trattamento attuale, trovare una strategia di trattamento ottimale per trattare l’eczema senza complicazioni a lungo termine rimane un problema urgente .
La medicina tradizionale cinese (TCM) è una delle medicine alternative più comunemente usate a Taiwan a causa dell’efficacia percepita favorevole con meno effetti collaterali . Negli ultimi anni sono stati segnalati aumenti del costo e dell’uso della TCM, tra cui la medicina a base di erbe cinese (CHM), l’agopuntura e il massaggio. Per quanto riguarda il trattamento per l’eczema, CHM è molto più comunemente usato rispetto ad altre modalità di TCM . Nonostante l’alta prevalenza dell’uso di CHM, la composizione delle prescrizioni di CHM per l’eczema non è chiara e tali indagini mancano. L’analisi di queste prescrizioni è importante per chiarire il ruolo che la CHM può svolgere nel trattamento dell’eczema e anche nella selezione di candidati adatti per studi clinici e studi di banco, specialmente quando la CHM utilizzata nella pratica quotidiana può essere diversa dalla TCM classica . Inoltre, l’elevata eterogeneità nella CHM riportata nelle meta-analisi delle revisioni sistematiche può essere correlata alla mancanza di informazioni sulle prescrizioni di CHM utilizzate nella pratica clinica .
Una rete CHM è utile per comprendere la logica delle prescrizioni CHM attraverso una dimostrazione grafica delle relazioni tra CHM . L’analisi di rete è particolarmente importante quando si cerca di capire come vengono fatte le prescrizioni, poiché i medici TCM combinano spesso da cinque a sei CHM in una prescrizione da centinaia di CHM disponibili . La scelta del CHMS dipende principalmente dalle caratteristiche degli altri CHMS, come quattro qi e cinque sapori, nella stessa prescrizione. Connessioni specifiche tra coppie di CHM, come coppie di erbe, sono i componenti chiave delle prescrizioni CHM, e quindi si può formare una sofisticata rete CHM . Inoltre, ulteriori studi sull’efficacia e sui principi attivi possono essere facilitati sulla base di una rete CHM .
Questo studio mirava a identificare una rete CHM per il trattamento dell’eczema, composta da CHM e combinazioni comunemente usate analizzando un database di prescrizione nazionale. Questi risultati non sono solo utili per conoscere la logica della formulazione di CHM, ma anche utili per ulteriori studi quando si selezionano i loro candidati.
2. Materiali e metodi
2.1. Fonte dei dati
In questo studio è stato utilizzato un set di dati di prescrizione CHM trasversale ottenuto dal National Health Insurance Research Database (NHIRD), Taiwan. Il programma di assicurazione sanitaria nazionale (NHI) è stato istituito a Taiwan nel 1995 e attualmente fornisce assistenza medica completa per oltre il 99% della popolazione di 23 milioni. Tutte le informazioni necessarie per il rimborso NHI, compreso il sesso, data di nascita, motivi per le visite e gli interventi (compresi i farmaci, frequenza, e la durata), esami ordinati dai medici, prescrizioni, e le spese, è digitalizzato e memorizzato nel NHIRD. Il numero di identificazione del paziente è crittografato nel NHIRD, e quindi la vera identità di un individuo non può essere rintracciata. Per verificare il motivo di ogni visita, vengono registrate fino a tre diagnosi utilizzando la Classificazione internazionale delle malattie, la Nona revisione, i codici di modifica clinica (ICD-9-CM). Inoltre, il primo codice di diagnosi è richiesto per essere il motivo principale per ogni visita. L’affidabilità della codifica ICD-9-CM come motivi per le visite è stata dimostrata e il NHIRD stesso è stato utilizzato con successo per molti studi, inclusi i trattamenti di base dall’analisi della prescrizione e dall’analisi delle caratteristiche dei pazienti trattati con TCM . Inoltre, l’utilizzo di CHM è unico a Taiwan. I rimborsi sia per CHM che per la medicina occidentale (WM) sono fatti allo stesso modo, e quindi i pazienti sono liberi di scegliere i trattamenti senza pregiudizi. A causa dell’elevata copertura dell’NHI, i risultati dell’analisi utilizzando le prescrizioni possono essere visti come un consenso generale e il potenziale pregiudizio di selezione o rinvio può quindi essere efficacemente eliminato .
2.2. Soggetti di studio
Per identificare le visite effettuate per i trattamenti TCM per l’eczema, una singola diagnosi di eczema (codice ICD-9-CM: 692.x) è stato utilizzato. Eczema è costituito da una serie di manifestazioni dermatologiche persistenti, tra cui prurito cutaneo, eritema, gonfiore e lichenificazione con graffi prominenti. Visite con un primo codice ICD-9-CM diverso da 692.x o altri codici ICD-9-CM nella seconda o terza diagnosi sono stati esclusi per ridurre al minimo il potenziale pregiudizio confondente sulla prescrizione causato da comorbidità.
2.3. Set di dati di prescrizione di medicina di erbe cinese
Tutte le visite con prescrizioni di CHM per eczema durante 2011 sono state utilizzate per costruire il set di dati di prescrizione CHM. Formule di erbe (HF) e singole erbe (SH) sono gli unici tipi di CHM rimborsati dal NHI a Taiwan. SH, come Angelica sinensis (Dang Gui), includono erbe, parti di animali e minerali registrati in TCM materia medica mentre HF, come Xiao-Feng-San (XFS), sono composti da diversi SH con proporzioni fisse secondo i classici TCM. HF e SH vengono trasformati in una forma di polvere concentrata e i medici TCM sono in grado di combinare liberamente più HF o SH in un’unica prescrizione per raggiungere gli obiettivi terapeutici.
2.4. L’analisi statistica
L’applicazione di association rule mining (ARM) con social network analysis (SNA) su set di dati di prescrizione su larga scala è utile per esplorare le reti CHM, come riportato in precedenza . ARM è usato per identificare i CHM comunemente usati e le loro combinazioni, mentre la rete CHM può essere stabilita incorporando combinazioni di CHM in SNA. ARM è una delle tecniche di data mining più comunemente utilizzate ed è stata ampiamente utilizzata per esplorare le relazioni tra obiettivi di studio come combinazioni di CHMS, coprescrizioni di farmaci WM, comorbidità di malattie e sindrome TCM . Due fattori decisivi, il fattore di supporto e il fattore di fiducia, sono utilizzati nel modello ARM per esplorare le combinazioni CHM e CHM comunemente utilizzate. Il fattore di supporto rappresenta la prevalenza di un singolo CHM e il fattore di fiducia rappresenta la forza della connessione tra CHM. Un fattore di supporto più elevato di un CHM significa che il CHM è usato più comunemente, mentre un livello più elevato di fattore di confidenza tra due CHM significa che la relazione è più vicina. L’algoritmo dettagliato è stato descritto nel nostro lavoro precedente . Le soglie dei fattori di supporto e fiducia sono state impostate rispettivamente all ‘ 1% e al 30%, in base alla nostra esperienza nell’analisi della CHM per l’orticaria .
Le relazioni tra CHM sono illustrate da SNA, che è un potente metodo analitico per presentare una sofisticata rete CHM utilizzando il metodo cluster gerarchico . Diverse misure sono utilizzate per caratterizzare la rete CHM, tra cui modularità, grado e centralità . Il grado rappresenta la frequenza delle connessioni a un certo CHM e la modularità rappresenta l’idoneità del clustering CHM. Una volta acquisita la migliore modularità, i CHM con relazioni più strette sono classificati come un cluster con relazioni di cluster diversi il più distanti possibile. L’algoritmo dettagliato è stato riportato in uno studio precedente . Questa presentazione grafica dei modelli di combinazione di CHM è utile per comprendere il ruolo di CHM nel trattamento di varie malattie, tra cui l’eczema. Il software open-source ” R “con il pacchetto” arule ” è stato utilizzato per ottenere importanti combinazioni di CHM e visualizzare la rete CHM in questo studio.
3. Risultati
Nel 2011 sono state effettuate 381.282 prescrizioni CHM per 132.971 pazienti affetti da eczema. La maggior parte degli utenti di CHM erano donne (62,6%), la maggior parte aveva un’età compresa tra 21 e 30 anni e più di due terzi erano adulti (Tabella 1). Sono stati utilizzati un totale di 661 CHMS, inclusi SH e HF,e una media di circa 5,8 CHMs è stata utilizzata in media per prescrizione. Più CHMS sono stati comunemente utilizzati in una prescrizione, e più del 90% delle prescrizioni erano composti da almeno due CHMs (Figura 1).
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Dei 661 CHMS disponibili usati per trattare l’eczema nel set di dati di prescrizione CHM, i primi 10 CHMS più comunemente usati (inclusi SH e HF) sono mostrati nelle tabelle 2 e 3. XFS era l’HF più comunemente usato (24.1%), seguito da Qing-Shang-Fang-Feng-Tang (14,9%), Xian-Fang-Huo-Ming-Yin (12,5%) e Huang-Lian-Jie-Du-Tang (10,9%) (Tabella 2). Tra tutti SH, Forsythia suspensa (Lian Qiao) era più comunemente usato (17,0%), seguito da Coix lacryma-jobi (Yi Yi Ren) e Taraxacum mongolicum (Pu Gong Ying), che rappresentano rispettivamente il 12,7% e il 12,1% di tutte le prescrizioni (Tabella 3). I medici TCM di solito prescrivevano HF a dosaggi da tre a quattro volte superiori a SH, a circa 4 gm / die per HF e 1-1, 5 gm / die per SH (Tabelle 2 e 3).
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In questo studio sono state studiate quarantaquattro importanti combinazioni di CHM, le prime 10 più comuni delle quali sono elencate nella Tabella 4. Lonicera japonica (Jin Yin Hua) con Forsizia suspensa (Lian Qiao) è stata la combinazione più comune (5,0% di tutte le prescrizioni), seguita da vicino da XFS con Dictamnus dasycarpus (Bai Xian Pi) (4,8% di tutte le prescrizioni) (Tabella 4). XFS sembrava avere un ruolo importante nel trattamento dell’eczema poiché è stato utilizzato in 4 combinazioni su 10. Inoltre, l’importanza del suo ruolo nel trattamento dell’eczema è stata chiaramente mostrata quando tutte le combinazioni significative di CHMS sono state raggruppate da SNA.
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Sette cluster sono stati trovati nella rete CHM per il trattamento dell’eczema analizzando tutte le combinazioni di CHM come illustrato nella Figura 2, in cui cerchi più grandi e linee di connessione più spesse rappresentavano una maggiore prevalenza del CHM e della combinazione, rispettivamente. Ogni cluster aveva una sindrome TCM predominante come indicato quando si applicano le caratteristiche di ciascun CHM alla rete; ad esempio, i CHMS per la sindrome da umidità del vento e calore sono stati raggruppati prevalentemente nel cluster 1 (Figura 2). I CHM nello stesso cluster avevano forti interconnessioni, mentre alcuni cluster erano usati in combinazione, ad esempio, cluster 1 (sindrome da vento-umidità-calore) con cluster 6 (sindrome del vento) e cluster 2 (sindrome da tossina termica) con cluster 4 (calore del sangue), 5 (tossina termica) o 6 (vento). XFS era al centro del più grande cluster nella rete CHM (Figura 2).
I meccanismi farmacologici di CHM sono stati quindi accessibili in una ricerca PubMed e sono riassunti nella Tabella 5 (ultima data di accesso: 2014/6/30). L’antiossidazione, l’antiinfiammazione e gli effetti antiallergici sono stati trovati frequentemente fra i CHMs comunemente usati. Tuttavia, XFS è stato l’unico CHM ad avere tutti gli effetti. È interessante notare che gli effetti antimicrobici sono stati riportati in alcuni dei CHMS, tra cui Huang-Lian-Jie-Du-Tang, Forsythia suspensa (Lian Qiao) e Lonicera japonica (Jin Yin Hua).
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4. Discussione
Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio a livello nazionale per indagare su una rete CHM per il trattamento dell’eczema. In questo studio, la maggior parte degli utenti di CHM erano femmine adulte, il che è compatibile con precedenti rapporti in cui l’età di picco della comparsa di eczema è stata segnalata da 18 a 29 anni . I medici TCM comunemente prescritti più CHMS con una media di 5,8 CHMS per prescrizione e più del 90% delle prescrizioni contenenti più di 3 CHMs in questo studio (Figura 1). Questo risultato è simile al nostro precedente lavoro sull’orticaria (una media di 5,46 CHMs per prescrizione), e questo può essere correlato al fatto che sia l’orticaria che l’eczema sono malattie con una patogenesi complicata .
Proponiamo una rete CHM per trattare l’eczema, inclusi i CHM comunemente usati e le loro relazioni in questo studio, e questa rete può essere utile per comprendere il complicato modello di trattamento CHM, “TCM pattern identification and treatment” o “bian-zheng-lun-zhi” in cinese . “Modello TCM”, o zheng, è un riassunto conciso dei sintomi del paziente secondo la teoria TCM, e CHMS sono prescritti per il modello TCM. A causa della varietà nelle manifestazioni del paziente, diversi modelli TCM possono essere identificati per una singola malattia, e può esistere in misura diversa in ogni paziente. Per far fronte a questi modelli TCM combinati, i medici TCM di solito usano diversi CHM mirati a determinati modelli in una prescrizione, e quindi una rete di farmacologia CHM viene utilizzata con il concetto di “bersaglio multiplo, malattie complesse” . Pertanto, studiare le combinazioni di CHM e la costruzione di una rete di CHM è più importante dello studio di un solo singolo CHM. Per raggiungere questo obiettivo, SNA è stato utilizzato per dimostrare graficamente la rete CHM in questo studio. La modularità, il parametro decisivo utilizzato per esplorare i cluster, ha portato a ciascun cluster di CHM con forti connessioni all’interno del cluster e deboli connessioni tra cluster, e questo processo è simile quando si prescrive CHMs. I medici TCM di solito scelgono un gruppo di CHMS per il modello TCM principale e quindi aggiungono altri CHMS per modelli o sintomi TCM minori. Per questo motivo, SNA è stato utilizzato per analizzare le reti CHM per molte malattie .
La nostra rete CHM proposta per l’eczema è dimostrata graficamente nella Figura 2 e può essere un prezioso riferimento per i medici TCM quando scelgono CHMS per determinati modelli TCM tra i pazienti con eczema dall’enorme numero di CHMS disponibili. Quando si applicano le caratteristiche del CHM nella rete CHM, è possibile visualizzare le relazioni TCM pattern-CHM, anche se le informazioni sul pattern TCM di ciascun paziente non sono state fornite nel set di dati originale. Il CHM per il modello vento-umidità-calore costituiva il cluster più grande, mentre il modello di calore esisteva in quasi tutti i cluster, che è simile a un’indagine precedente . Il modello di umidità-calore è caratterizzato da prurito cutaneo, eritema, calore locale, scarico e gonfiore in recidiva ed è solitamente causato da processi dermatologici infiammatori cronici . Queste manifestazioni sono caratteristiche diagnostiche dell’eczema e l’alta prevalenza di questo modello può essere correlata al clima umido di Taiwan . Inoltre, il modello del vento è caratterizzato da movimenti rapidi e rapidi cambiamenti nei sintomi dermatologici e si presenta anche come le lesioni cutanee migratorie intorno a tutto il corpo che si trovano comunemente tra i pazienti con eczema. Di conseguenza, combinazioni di vento, umidità e calore comprendono la maggior parte dei modelli TCM tra i pazienti con eczema e quindi specifici CHMS vengono utilizzati per le varie combinazioni di questi modelli.
XFS è risultato essere il più importante CHM per trattare l’eczema di tutti i CHM, poiché era il nucleo del cluster 1 (modello vento-umidità-calore) e molti altri CHM sono stati combinati con XFS per trattare efficacemente l’eczema (Tabella 4). XFS è stato usato come CHM per centinaia di anni per espellere l’umidità del vento e il calore per prurito, eritema e gonfiore delle lesioni cutanee con scarico e la sua efficacia nel trattamento della dermatite atopica è stata dimostrata . Inoltre, XFS è stato segnalato per avere effetti antinfiammatori, antiallergici e antiossidanti più estesi nel trattamento dell’eczema rispetto ad altri CHMS usati per l’eczema . Modulando lo squilibrio delle cellule Th1 e Th2, l’XFS può ridurre i livelli sierici di IL-4 e interferone gamma che possono quindi correggere la costituzione del paziente e alleviare i sintomi . Questa vasta gamma di azione sia sul meccanismo farmacologico che sul modello TCM può essere la ragione per cui XFS è il CHM più importante nel trattamento dell’eczema.
Sono degni di nota anche gli effetti additivi di altri CHMS combinati con XFS. I medici TCM di solito usano altri CHM con XFS per migliorare l’efficacia sul modello principale o per coprire altri modelli TCM minori, e queste combinazioni di più CHM possono essere facilmente viste nel diagramma di rete CHM. La combinazione di XFS, Kochia scoparia (Di Fu Zi), e Dictamnus dasycarpus (Bai Xian Pi) è il componente principale del cluster 1, e l’aggiunta di Kochia scoparia (Di Fu Zi) e Dictamnus dasycarpus (Bai Xian Pi) possono migliorare l’efficacia di XFS su espellere l’umidità e il calore via migliorando l’anti-infiammazione e antiallergiche effetti . Inoltre, Lonicera japonica (Jin Yin Hua) è solitamente combinato con Forsizia suspensa (Lian Qiao) e forma il centro del cluster 2 per trattare il modello di calore dell’eczema. Questa combinazione è anche comunemente usato con cluster 6, Schizonepeta tenuifolia (Jing Jie) e Saposhnikovia divaricata (Fang Feng), che sono ben noti CHM coppia utilizzata per espellere vento patogeno. Questa combinazione può avere effetti combinati sul trattamento di pazienti con il modello di calore maggiore e il modello di vento minore. I meccanismi farmacologici poco chiari di Schizonepeta tenuifolia (Jing Jie) e Saposhnikovia divaricata (Fang Feng), specialmente se usati in combinazione, giustificano studi futuri poiché Lonicera japonica (Jin Yin Hua) e Forsythia suspensa (Lian Qiao) coprono già quasi tutta la patogenesi dell’eczema .
L’effetto antimicrobico è un altro risultato interessante nella rete CHM, in cui quasi tutti i cluster avevano un CHM con effetti antimicrobici. Molti CHM con la capacità di trattare il modello di calore hanno potenti effetti antimicrobici, come Huang-Lian-Jie-Du-Tang, Forsythia suspensa (Lian Qiao), Lonicera japonica (Jin Yin Hua), Coix lacryma-jobi (Yi Yi Ren) e Dictamnus dasycarpus (Bai Xian Pi) . Questa scoperta implica il ruolo cruciale delle infezioni microbiche nell’eczema recidivante, che è stato proposto solo nei primi rapporti; tuttavia, tali infezioni non vengono trattate di routine a causa di preoccupazioni di resistenza ai farmaci . Tuttavia, l’uso di CHM può migliorare l’immunità innata e fornire un metodo alternativo per controllare le infezioni microbiche e per sradicare direttamente i microbi. Ad esempio, Huang-Liang-Jie-Du-Tang è stato segnalato per aumentare la capacità fagocitaria dei macrofagi, e Coix lacryma-jobi (Yi Yi Ren) è stato segnalato per aumentare il numero di cellule T citotossiche periferiche e cellule NK . Di conseguenza, la combinazione di questi CHMS antimicrobici con la terapia convenzionale può essere una potenziale terapia per controllare l’eczema refrattario.
5. Conclusione
Questo studio è il primo studio farmacoepidemiologico a proporre una rete CHM per il trattamento dell’eczema. Attraverso la visualizzazione della rete, le combinazioni core CHM e CHM per i corrispondenti pattern TCM e la logica alla base delle formulazioni CHM possono essere chiaramente viste. Questi risultati di questo studio possono essere considerati un consenso tra i medici TCM di Taiwan, e possono quindi fornire un prezioso riferimento sia per i medici TCM che per i ricercatori per selezionare candidati adatti per la pratica clinica o studi futuri.
Approvazione etica
Il protocollo di studio è stato approvato e la certificazione è stata esentata dal Comitato di revisione istituzionale della Chang Gung Memorial Foundation, Taipei, Taiwan (no. 101-2290b).
Conflitto di interessi
Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi per quanto riguarda la pubblicazione di questo articolo.
Riconoscimenti
Questo lavoro è stato sostenuto da una sovvenzione del Chang Gung Memorial Hospital, Taiwan (CMRPG3B0761). Hsing-Yu Chen e Yi-Hsuan Lin sono coautori.
