Il ruolo evolutivo della chemioimmunoterapia nella leucemia linfatica cronica

H & O Qual è stato il ruolo tradizionale della chemioimmunoterapia nei pazienti con LLC?

NL Tradizionalmente, la chemioimmunoterapia era l’approccio standard sia in prima linea che in contesti recidivanti della leucemia linfocitica cronica (CLL). Esempi comuni di regimi di chemioimmunoterapia includono fludarabina/ciclofosfamide/rituximab (Rituxan, Genentech / Biogen; FCR) e bendamustina (Treanda, Teva) / rituximab. Il componente di immunoterapia consiste solitamente di rituximab o di un altro anticorpo monoclonale. Dopo aver completato un ciclo di terapia, i pazienti vengono sottoposti a monitoraggio per lo sviluppo di citopenie ricorrenti o adenopatia ingombrante. Il ritrattamento può consistere nel regime originale se la prima durata della risposta è durata a lungo, da 5 a 10 anni. Se la remissione è durato solo pochi mesi a pochi anni, poi un diverso programma di chemioimmunoterapia è in genere scelto.

Parte della sfida del trattamento con chemioimmunoterapia è la necessità di considerare l’età e le comorbidità del paziente. Esistono sistemi di punteggio per aiutare a prevedere se un paziente può tollerare un approccio chemioimmunoterapico più aggressivo, ma la scelta del trattamento è in genere una decisione intuitiva basata sulle comorbidità del paziente. Come pazienti con età di CLL, sviluppano più comorbidità, come disfunzione renale, che può complicare il trattamento con chemioimmunoterapia. È improbabile che i pazienti più anziani, in particolare quelli fragili o con scarsa funzionalità renale, tollerino l’FCR. Siamo quindi sempre alla ricerca di scelte alternative in questa popolazione di pazienti e buone opzioni includono bendamustina/rituximab, combinazioni di anticorpi a base di clorambucile o programmi di chemioimmunoterapia a riduzione della dose.

H & O Quali sono alcune recenti approvazioni di farmaci nella CLL?

NL La recente approvazione di diversi nuovi agenti ha portato ad un allontanamento dalla chemioimmunoterapia. Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics/Janssen) e idelalisib (Zydelig, Gilead) mirano a chinasi specifiche nella via del recettore delle cellule B. Venetoclax (Venclexta, AbbVie / Genentech) è un inibitore del BCL-2 recentemente approvato per pazienti precedentemente trattati con delezione 17p. Questi nuovi agenti sono frequentemente utilizzati in pazienti che ricadono dopo un corso iniziale di una qualche forma di chemioimmunoterapia. Ibrutinib, tuttavia, è anche approvato in prima linea.

H & O Quali considerazioni informano la selezione della chemioimmunoterapia rispetto alla terapia mirata in prima linea?

NL Esiste ancora un ruolo appropriato per la chemioimmunoterapia, anche se sta diminuendo. Ad esempio, i pazienti che sono più fisicamente in forma potrebbero essere candidati per FCR. Lo studio tedesco CLL Gruppo di studio CLL8 (Fludarabina e ciclofosfamide con o senza Rituximab in pazienti con leucemia linfatica cronica a cellule B non trattata in precedenza) ha valutato fludarabina/ciclofosfamide, con o senza rituximab, come trattamento di prima linea in pazienti fisicamente in forma. Ad un follow-up mediano di 5,9 anni, la sopravvivenza libera da progressione mediana (PFS) è stata di 56,8 mesi per FCR vs 32,9 mesi per fludarabina/ciclofosfamide (P<.001). La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta per il braccio FCR vs 86.0 mesi per il braccio fludarabina / ciclofosfamide. Questo miglioramento è stato mantenuto in tutti i sottogruppi citogenetici, ad eccezione dei pazienti con delezione 17p.

Thompson e colleghi del MD Anderson Cancer Center hanno recentemente pubblicato dati che mostrano una remissione a lungo termine in un sottoinsieme di pazienti trattati in uno studio precedente di FCR. Tra i pazienti con la mutazione della variabile a catena pesante dell’immunoglobulina (IGVH), c’era un plateau nella PFS. La percentuale di pazienti che hanno mantenuto la PFS a 12,8 anni è stata del 53,9% nel gruppo IGVH-mutato vs 8,9% nel gruppo IGVH-non mutato. Pertanto, quando vedo pazienti con questo particolare profilo prognostico favorevole che sono altrimenti candidati per FCR, questi dati sono discussi. Informo questi pazienti che la biologia della loro malattia è così favorevole che l’FCR dovrebbe funzionare bene. Si potrebbe sostenere, tuttavia, che la loro biologia è così buona che un agente orale, come ibrutinib, potrebbe produrre risultati simili a lungo termine. (Non sappiamo ancora con certezza perché mancano dati a lungo termine per questi nuovi agenti.) Una decisione sulla terapia con FCR o un’alternativa, come bendamustina / rituximab, rispetto a un nuovo agente, come ibrutinib, viene quindi presa in base alle preferenze del paziente e ad altri fattori. Le considerazioni includono l’uso della terapia a breve termine (FCR per 6 mesi) vs terapia orale a lungo termine o cronica (cioè, trattamento con nuovi agenti). Inoltre, le potenziali implicazioni economiche della terapia orale cronica possono essere una barriera per alcuni pazienti.

H & O Qual è il significato della cancellazione 17p?

NL Abbiamo appreso che i pazienti con marcatori prognostici poveri, come la delezione 17p (p53), hanno una durata molto breve della risposta con la chemioimmunoterapia. I pazienti con delezione 17p rispondono bene, tuttavia, a ibrutinib, idelalisib e ad altri nuovi agenti orali. Questi pazienti raggiungono una durata molto più lunga della risposta, così come un miglioramento della PFS, quando trattati con questi nuovi agenti rispetto alla chemioimmunoterapia tradizionale. I dati che mostrano che queste terapie hanno migliorato l’esito tra i pazienti con delezione 17p hanno portato all’approvazione iniziale di ibrutinib in questo contesto, così come alla più recente approvazione di venetoclax. Pertanto, i pazienti con delezione 17p che non sono ancora stati trattati devono ricevere un nuovo agente, come ibrutinib, durante la chemioimmunoterapia. Se hanno già ricevuto un trattamento con chemioimmunoterapia e poi una ricaduta, possono ricevere un nuovo regime, come ibrutinib, idelalisib e rituximab o venetoclax.

H & O Cosa si sa su come trattare i pazienti con malattia recidivante?

NL In caso di recidiva, la scelta del trattamento sarà basata sul ciclo iniziale di terapia del paziente, sui tipi di effetti indesiderati che ha riscontrato, sulla tollerabilità e sulla durata della risposta. La maggior parte dei pazienti in recidiva sono stati trattati con più regimi di chemioimmunoterapia in anticipo perché è stato lo standard di cura per così tanto tempo. Questi pazienti sono moltiplicati recidivati. Per loro, è naturale utilizzare un nuovo agente.

Un gruppo più piccolo di pazienti ha ricevuto un trattamento iniziale con una delle nuove terapie ed è risultato intollerante o ha sviluppato una malattia recidivante. Se un paziente viene trattato con un nuovo agente in anticipo e poi recidiva, le scelte includono la chemioimmunoterapia o un altro nuovo agente. Se il secondo nuovo agente si rivolge allo stesso percorso del primo, il paziente può ancora ottenere una risposta, anche se più breve, come suggerito dai dati emergenti di Mato e colleghi. Può essere preferibile utilizzare una seconda nuova terapia con un target diverso. Mancano ancora dati sull’utilità della chemioimmunoterapia di salvataggio dopo che un paziente è ricaduto su un nuovo agente in anticipo.

Gli studi clinici che valutano nuovi agenti nell’impostazione iniziale dovrebbero fornire alcune informazioni sul modo migliore per sequenziare il trattamento nel prossimo futuro. Il trattamento di prima linea con un nuovo inibitore orale può essere seguito da chemioimmunoterapia? Abbiamo esperienza con il contrario: trattamento iniziale con chemioimmunoterapia seguita dagli inibitori orali, che sembra funzionare bene. Ma ora che i pazienti stanno ricevendo alcuni di questi nuovi agenti in anticipo, cosa succede quando richiedono una terapia di salvataggio? Esiste un modo corretto per sequenziare i nuovi farmaci e i regimi di chemioimmunoterapia? Sarà difficile trovare una risposta, in quanto richiederà uno studio clinico in cui tutti i pazienti vengono trattati in sequenza con gli stessi regimi. Attualmente, la popolazione ha una storia di trattamento varia.

Mentre le nuove terapie passano al trattamento in prima linea, potrebbe esserci un ruolo più ampio per la chemioimmunoterapia nella malattia recidivante. Un’eccezione possono essere i pazienti che si iscrivono a uno studio clinico con una nuova terapia mirata ancora in fase di sviluppo. Nella comunità, tuttavia, se un paziente viene trattato con nuovi agenti in anticipo ed è intollerante a questi agenti o recidive e sviluppa una malattia progressiva, molti medici probabilmente prescriveranno un regime di chemioimmunoterapia come bendamustina/rituximab o un anticorpo monoclonale se il paziente è più anziano e fragile con comorbidità multiple.

H & O Quali sono alcune nuove aree di ricerca?

NL Diversi studi stanno combinando nuovi agenti (come ibrutinib e venetoclax) tra loro o con altre chemioimmunoterapie o anticorpi monoclonali. I ricercatori stanno cercando di determinare attraverso studi clinici se è possibile combinare in modo sicuro nuovi agenti con la chemioimmunoterapia e il modo migliore per sequenziare queste terapie. Diversi studi valuteranno anche il ruolo della malattia residua minima (MRD) e se i pazienti che raggiungono la negatività della MRD possono troncare il trattamento con la terapia orale (rispetto all’approccio attuale, in cui questi agenti orali vengono continuati indefinitamente). Inoltre, il ruolo della terapia a cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR) continuerà ad essere esplorato. Esistono anche diverse formulazioni di seconda generazione delle nuove terapie già approvate, che mirano a migliorare i profili degli effetti collaterali. Infine, ci sono sempre nuove terapie che sono in sviluppo poiché nessuno dei trattamenti esistenti è ancora curativo.

Disclosure

L’istituzione del Dr Lamanna ha ricevuto finanziamenti per la ricerca da Gilead, AbbVie, Genentech, Infinity e ProNai Therapeutics. Lamanna è membro dei consigli di Gilead, AbbVie, Pharmacyclics / Janssen e Celgene.

Libri di testo consigliati

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