Invasivo cervicale – Trattamento primario con chemoradiazione

Cosa dovrebbe sapere ogni medico Sei sicuro che il tuo paziente abbia una malattia? Cosa dovresti aspettarti di trovare?

I pazienti con carcinoma della cervice di solito presentano sanguinamento anormale o scarico brunastro frequentemente notato dopo il rapporto sessuale o che si verificano spontaneamente tra i cicli mestruali. Altri sintomi includono dolore pelvico, dispareunia, ostruzioni ureterali bilaterali con imminente insufficienza renale senza precedenti di sintomi urinari, frequenza urinaria e urgenza indicativa di invasione precoce della vescica e mal di schiena. La triade di mal di schiena, edema alle gambe e un rene non funzionante è la prova di un carcinoma avanzato con ampio coinvolgimento della parete pelvica. La maggior parte dei pazienti con diagnosi di cancro cervicale invasivo non ha rispettato lo screening raccomandato.

Diagnosi e diagnosi differenziale

La terapia efficace per il cancro cervicale richiede una valutazione dettagliata delle condizioni mediche generali del paziente e delle dimensioni e dell’estensione della malattia. Anamnesi chirurgica precedente, infezioni pelviche, malattie mediche (in particolare anamnesi di malattia autoimmune sistemica, colite ulcerosa e diabete), abitudini (inclusa anamnesi di fumo) e altre condizioni che possono influenzare la tolleranza del paziente al trattamento e il rischio di complicanze devono essere attentamente documentate. Una valutazione precoce delle circostanze sociali del paziente è particolarmente importante perché le donne con cancro cervicale spesso provengono da circostanze sociali difficili e hanno un sostegno familiare limitato.

L’esame fisico è la parte più importante della diagnosi e del trattamento del cancro cervicale. La stadiazione del cancro cervicale è clinica e si basa principalmente sull’esame fisico, che dovrebbe includere un’attenta ispezione dei genitali esterni, della vagina e della cervice. La biopsia della lesione è necessaria per confermare la diagnosi del cancro. L’esame dovrebbe includere un esame vaginale digitale molto approfondito per determinare eventuali anomalie vaginali, nonché una valutazione iniziale delle dimensioni e della morfologia del tumore cervicale. Deve essere eseguito un esame rettovaginale per determinare se la malattia sta coinvolgendo la marametria, compresi i legamenti ampi e uterosacrali. La dimensione del tumore cervicale è determinata durante questa parte dell’esame.

La cistoscopia e la proctoscopia vengono solitamente eseguite se il paziente presenta sintomi indicativi di coinvolgimento della vescica o del retto o se vi è un suggerimento di coinvolgimento dall’imaging. Tutti i pazienti devono avere un esame emocromocitometrico completo per cercare anemia, misurazione degli elettroliti sierici, azoto ureico nel sangue e livelli di creatinina al momento della diagnosi.

La radiografia del torace e la pielografia endovenosa sono gli unici esami radiografici che possono essere utilizzati per determinare la stadiazione FIGO del paziente. Tuttavia, altri studi di imaging sono importanti per determinare il trattamento e la prognosi per i pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato. Sia la risonanza magnetica che la TC sono ugualmente efficaci nella diagnosi dei nodi positivi; tuttavia, la risonanza magnetica è superiore alle scansioni TC nella valutazione della posizione del tumore, della dimensione del tumore, della profondità dell’invasione stromale, dell’estensione vaginale e dell’estensione parametriale del cancro cervicale. Recentemente gli studi hanno scoperto che la tomografia ad emissione di positroni (PET) è più sensibile e specifica per il coinvolgimento nodale quindi TC o RM ed è lo studio preferito per determinare il coinvolgimento nodale e per determinare metastasi a distanza. La stadiazione chirurgica rimane il gold standard per determinare il coinvolgimento nodale.

A. Quali terapie si dovrebbe iniziare immediatamente cioè, emergently?

Se un paziente sanguina attivamente ed è anemico, il paziente deve essere imballato per via vaginale, ricoverato in ospedale e trasfuso. Se il sanguinamento non si ferma, allora la radioterapia emergente può essere iniziata per aiutare a controllare il sanguinamento. Se il paziente ha una grave idronefrosi, il rene interessato deve essere compresso tramite stent o posizionamento della nefrostomia.

B. Quale dovrebbe essere la terapia iniziale definitiva per il cancro?

I pazienti con tumori allo stadio iniziale sono più spesso sottoposti a rimozione chirurgica, ma le radiazioni rimangono un’alternativa valida in tutti i pazienti. Al momento di decidere la terapia ottimale devono essere prese in considerazione le comorbidità legate all’età e le prestazioni del paziente. I pazienti che hanno tumori microinvasivi possono avere isterectomia extrafasciale o addirittura conizzazione. La profondità dell’invasione, la dimensione del tumore e il coinvolgimento dello spazio linfovascolare (LVSI) determina se è necessaria la linfoadenectomia. Una volta che un tumore è IA2 e oltre il linfonodo, la resezione è necessaria se la scelta della terapia definitiva è chirurgica.

I pazienti con stadio IB2 e stadio minimo IIA sono considerati tecnicamente resecabili e la gestione ideale di questi tumori è oggetto di notevoli controversie. L’approccio di questi tumori varia da centro a centro. In uno studio randomizzato, Landoni e colleghi hanno trovato la stessa sopravvivenza nei pazienti con stadio IB2 trattati con radioterapia definitiva o chirurgia radicale. Tuttavia, l ‘ 84% dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico ha ricevuto una radioterapia postoperatoria e ha avuto un tasso di complicanze più elevato. La maggior parte dei medici optare per chemoradiazione con tumori 5 cm o superiore, come il tasso di complicanze significative da isterectomia radicale seguita dalla necessità di chemoradiazione adiuvante supera il 10%.

Anche se la radioterapia è efficace nei pazienti con malattia in stadio IB2, fino all ‘ 8-10% dei pazienti con malattia ingombrante ha avuto recidiva della malattia centrale. Ciò ha portato gli investigatori a valutare l’uso di isterectomia extrafasciale. Tuttavia, un ampio studio randomizzato riportato da Key e colleghi non ha rilevato alcuna differenza nella sopravvivenza globale nei pazienti trattati con isterectomia extrafasciale rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto isterectomia extrafasciale quando è stata utilizzata la chemioterapia concomitante. Infatti, recenti studi dimostrano che la terapia di chemioradiazione deve essere considerata il trattamento standard per la maggior parte dei pazienti con malattia di stadio IB2 e stadio IIA. Il ruolo del debulking chirurgico dei linfonodi ingrossati non è chiaro, ma se i nodi sono più grandi di diversi centimetri, dovrebbe essere considerato e dovrebbe essere fatto extra-peritoneale per ridurre le comoplicazioni con la radioterapia.

La terapia di chemoradiazione è il trattamento primario per i pazienti con malattia di stadio IIB-IVA. Il successo del trattamento dipende da un attento equilibrio tra fascio esterno (EBRT) e brachiterapia che ottimizza la dose al tumore e tessuti normali e sulla durata complessiva del trattamento. Gli studi hanno dimostrato che la protrazione del trattamento oltre 7-8 settimane riduce la probabilità di controllo della malattia pelvica.

La radioterapia viene fornita in due parti, tra cui EBRT e brachiterapia. I campi pelvici del fascio esterno comprendono la cervice e i tessuti paracervicali, compresi i legamenti larghi e i legamenti uterosacrali, nonché i nodi a rischio, compresi gli otturatori, i nodi externalaci esterni, internalaci interni, commonaci comuni e pre-sacrali. Le dosi di 45-50 Gy sono consegnate solitamente in 5 settimane per trattare la malattia microscopica e per restringere il tumore primario.

I fasci di fotoni ad alta energia vengono utilizzati per risparmiare tessuti superficiali e la maggior parte dei pazienti viene trattata con una tecnica a quattro campi (anteriore, posteriore e due campi laterali). I campi pelvici hanno un bordo superiore a L4 / L5 per coprire i linfonodi dello scaglione primario con un margine; tuttavia se il paziente ha nodi positiveaci comuni positivi, il bordo superiore dovrebbe essere la parte superiore di L2 e se il paziente ha nodi para-aortici positivi, la parte superiore del campo dovrebbe essere T12. I pazienti con nodi positivi dovrebbero avere una spinta dopo 45 Gy per portare i nodi positivi a 60-66 Gy.

La brachiterapia viene solitamente erogata utilizzando applicatori post-carico posizionati nella cavità uterina e nella vagina. La brachiterapia può essere erogata a bassa dose (LDR) (40-60 cGy/hr) o ad alta dose (HDR) (meno di 100 cGy/hr). Il vantaggio della brachiterapia HDR è che può essere fatto interamente su base ambulatoriale. Fattori tra cui l’ottimizzazione della posizione dell’applicatore, l’uso equilibrato della terapia del fascio esterno e della brachiterapia, la durata complessiva del trattamento compatto e la somministrazione di una dose adeguata al tumore rispettando i normali limiti di tolleranza del tessuto sono fondamentali per il successo quando si utilizza la brachiterapia LDR o HDR.

Per ottenere un recupero ottimale del tessuto normale, la brachiterapia HDR viene fornita in 4-6 frazioni negli Stati Uniti. I pazienti devono essere esaminati regolarmente per determinare quando iniziare la brachiterapia. La brachiterapia deve essere considerata non appena il diametro del tumore è di 4 cm o meno, specialmente quando si utilizza la brachiterapia HDR per mantenere il trattamento complessivo a 8 settimane o meno.

La prescrizione della dose per la brachiterapia attualmente negli Stati Uniti si basa ancora sui punti di riferimento del rapporto ICRU 38 (International Commission on Radiation Units and Measurements, 1985), incluso il punto A, che rappresenta la dose para-centrale e si trova approssimativamente all’incrocio tra l’uretere e l’arteria uterina. L’obiettivo finale è quello di ottenere un 80-85 Gy dose bassa equivalente al punto A, combinando dosi da fascio esterno e brachiterapia.

Nell’ultimo decennio, la brachiterapia adattiva guidata dall’immagine è stata utilizzata per adattare il trattamento e, si spera, aumentare il controllo locale e diminuire gli effetti collaterali a lungo termine. Uno studio di Vienna ha mostrato risultati migliori con l’uso della brachiterapia basata sull’immagine con meno effetti collaterali rispetto ai pazienti precedenti non trattati con una guida basata sull’immagine. Tuttavia, sono necessari studi più ampi per mostrare un chiaro beneficio per la brachiterapia basata sull’immagine.

Nel 1999, il NCI ha emesso un avviso affermando che tutti i pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato dovrebbero essere trattati quando possibile con chemioterapia e radioterapia concomitanti. Questo è stato emesso dopo che 5 studi pivotal hanno dimostrato che la chemioterapia e la radioterapia concomitanti (a base di platino) erano migliori della sola radioterapia nel trattamento del cancro cervicale localmente avanzato. Da quel momento, una meta-analisi di 18 studi randomizzati ha confermato che la chemioradioterapia è migliore della sola radioterapia nel trattamento del cancro cervicale localmente avanzato; tuttavia, la chemioterapia concomitante non deve essere a base di platino e che ci può essere un beneficio per l’uso della chemioterapia adiuvante pure.

Negli Stati Uniti, il trattamento standard per il carcinoma cervicale localmente avanzato è il cisplatino settimanale a 40 mg/m2 con radioterapia. Tuttavia, un ampio studio randomizzato attualmente in corso sta valutando l’uso della chemioterapia adiuvante in aggiunta alla chemioterapia concomitante e alla radioterapia in questo gruppo di pazienti.

A. Quali complicazioni potrebbero sorgere come conseguenza della condizione? Ci sono strategie per ridurre il rischio di complicanze?

L’anemia è probabilmente la conseguenza più comune del cancro cervicale e deve essere trattata con trasfusioni. Diversi studi hanno dimostrato che i pazienti con emoglobina inferiore a 10 hanno ricadute locali più elevate rispetto ai pazienti con emoglobina superiore a 10. Inoltre, l’imballaggio vaginale e l’inizio emergente della radioterapia possono ridurre inizialmente il sanguinamento attivo. Se c’è solo un sanguinamento minore, la soluzione di subsolfato ferrico (soluzione di Monsel) al momento dell’esame può aiutare a ridurre il sanguinamento.

Il blocco degli ureteri (idronefrosi) a causa della malattia è un’altra conseguenza comune della malattia localmente avanzata. Questo deve essere trattato con stent o tubi di nefrostomia, specialmente se la funzionalità renale è compromessa. Una scarsa funzionalità renale può limitare l’uso della chemioterapia a base di platino durante il trattamento e pertanto deve essere affrontata in anticipo.

Il dolore è un’altra conseguenza comune del cancro cervicale localmente avanzato e la sua gestione è cruciale per la qualità della vita dei pazienti. La radioterapia aiuterà con il dolore, ma ci vuole tempo per essere efficace. I farmaci antidolorifici sono utili ma avere un buon team di gestione dei sintomi per aiutare a migliorare definitivamente la cura del paziente. I farmaci antidolorifici aumentano l’incidenza della stitichezza, che può già essere un problema a causa di malattie, e gli emollienti delle feci e i lassativi lievi possono aiutare a gestire questo problema.

Il cancro avanzato localmente può provocare fistole come vescico-vaginale e recto-vaginale.

B. Quali complicazioni potrebbero sorgere come conseguenza della gestione-chemio, radiazioni e chirurgia?

Le complicanze possono essere suddivise in complicanze acute (complicazioni che si verificano durante il trattamento) e complicanze tardive (complicanze che si verificano dopo il trattamento).

Complicazioni acute possono verificarsi dal trattamento con fasci esterni, dalla brachiterapia e dalla chemioterapia. Le complicanze più comuni della chemioterapia includono nausea / vomito, che può essere controllato con farmaci anti-nausea e ronzio nell’orecchio e perdita dell’udito (controllata con interruzione della chemioterapia). La maggior parte dei pazienti sperimenterà almeno un po ‘ di diarrea durante l’irradiazione del fascio esterno che può essere controllata con farmaci orali e modifiche dietetiche. Meno frequentemente, i pazienti possono lamentare irritazione della vescica o uretrale, che può essere controllata con fenazopiridina cloridrato o antispastici dopo l’analisi delle urine e la coltura delle urine ha escluso una complicazione del tratto urinario. Le complicazioni da brachiterapia sono meno comuni ma includono perforazione uterina, lacerazione vaginale ed eventi tromboembolici.

Le complicanze tardive della radioterapia coinvolgono il retto, la vescica o l’intestino tenue. Le stime complessive del rischio di complicanze maggiori della radioterapia di solito variano tra il 5-15%. Le complicanze gastrointestinali più gravi si verificano con i primi 3 anni, mentre il tempo medio di insorgenza delle principali complicanze del tratto urinario tende ad essere un po ‘ più lungo di quello. Le complicanze tardive gravi più comuni comportano sanguinamento dalla vescica o dal retto. I rischi di sviluppare ematuria o ematochezia abbastanza gravi da richiedere trasfusioni erano 2,6% e 0.7% in 5 anni in una grande serie da MD Anderson Cancer Center. Il rischio complessivo di sviluppare una fistola gastrointestinale o urinaria era dell ‘ 1,7% a 5 anni, con un rischio aumentato per i pazienti sottoposti a isterectomia adiuvante o linfoadenectomia transperitoneale pretrattata.

Il rischio di ostruzione dell’intestino tenue è fortemente correlato con una serie di caratteristiche del paziente, tra cui le dimensioni dei pazienti (i pazienti più sottili sono a più alto rischio di complicanze), la storia di infezione pelvica, la storia del fumo, nonché ha dosi di radiazioni pelviche superiori a 50 Gy. I pazienti trattati con radiazioni per carcinoma cervicale tendono ad avere vari gradi di atrofia, telangiectasia o cicatrici del terzo superiore della vagina. Ulcerazione vaginale apicale da lieve a moderata o necrosi si verifica nel 5-10% dei pazienti trattati con cancro cervicale. La vera incidenza di accorciamento vaginale è sconosciuta; tuttavia, l’accorciamento grave è più comune nei pazienti in postmenopausa, nei pazienti meno sessualmente attivi e nei pazienti con malattia più avanzata alla presentazione.

Tutte le donne trattate con radioterapia definitiva al bacino sono sottoposte a menopausa a meno che le ovaie non siano state trasposte e non siano fuori dal campo irradiato. Pertanto, subiranno tutte le complicazioni della menopausa, tra cui vampate di calore, sbalzi d’umore, diminuzione della libido, secchezza vaginale e diminuzione della densità ossea. Gli studi hanno riportato un’incidenza del 3-10% di fratture ossee spontanee nel campo trattato.

C. Quali altre terapie sono utili per ridurre le complicanze?

In generale, le sorgenti di radiazioni ad alta energia e l’uso della radioterapia a modulazione di intensità (IMRT) riducono le complicanze. Inoltre, cercare di evitare l’uso di radiazioni dopo la laparotomia è utile nella prevenzione delle complicanze. I trattamenti delle complicanze differiscono a seconda di quando si verificano le complicanze. Durante il trattamento le complicanze sono di solito dovute alla chemioterapia o alla radioterapia del fascio esterno. Per la nausea / vomito a causa di cisplatino settimanale, un anti-emetico deve essere usato su base di routine, in quanto è meglio prevenire quindi attendere che si verifichi la nausea. Ondansetron o suoi equivalenti sono buoni anti-emetici per cominciare.

Modifica della dieta con riduzione della fibra e loperomide o difenossilato/atrofina aiutano a controllare la diarrea che di solito si verifica a partire dalla 3a alla 4a settimana di radioterapia esterna. Fenazopiride cloridrato o qualsiasi antispasmodico aiuterà con frequenza urinaria e bruciore. I pazienti che fumano dovrebbero essere fortemente incoraggiati a smettere per aiutare a ridurre il rischio di complicanze e recidiva della malattia, e i programmi per smettere di fumare dovrebbero essere raccomandati ai pazienti.

Dopo il trattamento, le donne in pre-menopausa devono essere considerate per gli ormoni sostitutivi (una combinazione di estrogeni e progestinici) per aiutare con le sindromi della menopausa e per ridurre il rischio di osteoporosi. La crema vaginale estrogenica aiuterà a guarire la vagina dopo la radioterapia e aiuterà anche con la secchezza vaginale. Tutte le donne dovrebbero assumere multi-vitamine, calcio e vitamina D per aiutare a prevenire l’osteoporosi. Dilatatori vaginali utilizzati su base regolare (almeno due volte a settimana) e/o rapporti sessuali regolari contribuirà a ridurre il rischio di accorciamento vaginale così come dispareunia.

A. Cosa diresti a paziente e famiglia della prognosi?

Il carcinoma cervicale è una malattia molto curabile se trovato precocemente e trattato correttamente. L’obiettivo del trattamento con una combinazione di radioterapia a raggi esterni, chemioterapia e brachiterapia è quello di curare il paziente. Il tasso di cura dipende dallo stadio FIGO, dalla dimensione del tumore, dal coinvolgimento nodale, dall’istologia, dal grado e dai fattori correlati al paziente, nonché dalla qualità e dalla durata del trattamento.

I pazienti con malattia IB2 allo stadio FIGO hanno tassi di sopravvivenza a 5 anni che vanno dal 70 al 90%, a seconda delle dimensioni della malattia. Eifel e colleghi hanno riportato tassi di sopravvivenza specifici per malattia a 5 anni del 90%, 86% e 67% in pazienti con tumori allo stadio IB con diametri cervicali inferiori a 4 cm, 4-4, 9 cm e 5 cm o più, rispettivamente. I tassi di sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con malattia di stadio IIA vanno dal 70 all ‘ 85% e, come i tassi di sopravvivenza per i pazienti con malattia di stadio IB2, i tassi di sopravvivenza dipendono molto dalle dimensioni del tumore.

Sono stati riportati tassi di sopravvivenza a cinque anni del 65-75%, 35-50% e 15-20% in pazienti con tumori allo stadio IIB, IIIB e IV rispettivamente, trattati con la sola radioterapia. L’aggiunta di regimi contenenti platino può migliorare ulteriormente il controllo locale e la sopravvivenza. Tuttavia, sia il controllo locale che la recidiva della malattia a distanza rimangono problemi comuni nei pazienti con malattia di stadio IIIB e IVA. I tassi di sopravvivenza per i pazienti con nodi para-aortici positivi sono la metà di quelli dei pazienti con stadi simili di malattia senza coinvolgimento linfonodale para-aortico. Un numero maggiore di nodi positivi e la dimensione dei nodi influenzano anche la sopravvivenza.

B. Scenari “What if”

La brachiterapia svolge un ruolo critico nel trattamento del cancro cervicale. Diversi studi hanno dimostrato che i risultati peggiorano se la brachiterapia non viene utilizzata. Un recente studio sui modelli di cura ha mostrato una diminuzione dell’uso della brachiterapia nel trattamento del cancro cervicale, in particolare nei centri non accademici. Un altro recente studio di Han et al che mostra un calo significativo nell’uso della brachiterapia nel trattamento del cancro cervicale ha anche rivelato che i pazienti trattati con fascio esterno combinato e brachiterapia avevano una sopravvivenza globale significativamente migliore rispetto a quelli trattati con EBRT da solo (65% e 50%, rispettivamente).

È molto importante che i pazienti con carcinoma cervicale localmente avanzato siano trattati con una combinazione di chemioterapia/EBRT e brachiterapia per ottenere i migliori risultati, e i pazienti devono essere indirizzati a centri in grado di fornire tutti e tre questi trattamenti in modo esperto.

La conservazione della fertilità è una considerazione importante nei pazienti giovani. La consulenza onco-fertilità dovrebbe essere eseguita e a questi pazienti dovrebbero essere offerte opzioni come la trachelectomia radicale per piccoli tumori confinati alla cervice o all’uovo, o il congelamento dell’embrione o la trasposizione ovarica nei casi di tumori più avanzati.

Follow-up sorveglianza e gestione terapeutica delle recidive

I pazienti devono essere seguiti ogni tre mesi dopo il trattamento con pap test per 2 anni. Si consiglia di ottenere un PET / CT 3-6 mesi dopo il trattamento. Dopo 2 anni, si raccomanda di seguire i pazienti ogni 6 mesi per ulteriori 3 anni e poi ogni anno per il resto della loro vita. Pap test ed esami pelvici sono raccomandati ad ogni visita di follow-up. Si raccomanda l’imaging aggiuntivo a seconda dei sintomi. La terapia per la malattia ricorrente è discussa nel capitolo per il trattamento della malattia ricorrente.

Quali sono le prove per specifiche raccomandazioni di gestione e trattamento?

Eifel, PJ, Jhingran, A, Atkinson, HN. “Correlazione della storia del fumo e di altre caratteristiche del paziente con le principali complicanze della radioterapia pelvica per il cancro cervicale”. J Clin Oncol. vol. 20. 2002. pp. 3651-7. (Uno dei pochi studi che mostra gli effetti collaterali a lungo termine della radioterapia, compresi i tassi e le cause.)

Eifel, PJ, Winter, K, Morris, M. “Irradiazione pelvica con chemioterapia concomitante contro irradiazione pelvica e para-aortica per cancro cervicale ad alto rischio: un aggiornamento della radioterapia oncology group trial (RTOG) 90-01”. J Clin Oncol. vol. 22. 2004. pp. 872-80. (Una delle prove fondamentali di chemoradiation – questo un aggiornamento della prova originale.)

Vale, C, Tierney, JF, Stewart, LA. “Ridurre le incertezze sugli effetti della chemioradioterapia per il cancro cervicale: una revisione sistematica e meta-analisi dei dati individuali dei pazienti da 18 studi randomizzati”. J Clin Oncol. vol. 26. 2008. pp. 5802-12. Una meta-analisi di tutti gli studi di chemoradiazione che mostrano che la terapia di chemoradiazione è utile nel trattamento del cancro cervicale localmente avanzato; tuttavia, il beneficio non è così alto come previsto nei pazienti in stadio IIIB.)

Chiavi,, HM, Bundy, BN, Stehman, FB. “Cisplatino, radiation and adiuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma”. Nuovo Ingl J Med. vol. 340. 1999. pp. 1154-61. (Un altro articolo fondamentale per mostrare chemoRT era meglio della sola radioterapia. Anche in questo articolo, l’aggiunta di isterectomia non ha aumentato la sopravvivenza.)

Potter, R, Georg, P, Dimopoulos, JC. “Clinical outcome of protocol based image (MRI) guided adaptive brachytherapy combined with 3D conformal radiotherapy with or without chemotherapy in patients with local advanced cervical cancer”. Radiother Oncol. vol. 100. 2011. pp. 116-23. (Uno dei primi articoli che mostra il vantaggio della brachiterapia basata su image=. )

Han, K, Milosevic, M, Flyes ,A. “Tendenze nell’utilizzo della brachiterapia nel cancro cervicale negli Stati Uniti”. Int J Radiat Oncol Biol Phys. vol. 87. 2013. pp. 111-9. (Studio recente che mostra un declino nell’uso della brachiterapia nel trattamento del cancro cervicale con una diminuzione della sopravvivenza nei pazienti in cui non è stato utilizzato.)

Landoni, F, Maneo, A, Colombo, A. “Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIA cervical cancer”. Lancet. vol. 350. 1997. pp. 535-40. (Documento cardine per il trattamento di pazienti con carcinoma cervicale in stadio IB2.)

Grigsby, PW, Siegel, BA, Dehdashti, F. “Stadiazione linfonodale mediante tomografia ad emissione di positroni in pazienti con carcinoma della cervice”. J Clin Oncol. vol. 19. 2001. pp. 3745-9. (Primo documento per mostrare davvero il beneficio per l’uso del PET nella stadiazione e nel trattamento del carcinoma cervicale.)

Fyles, A, Keane, TJ, Barton, M. “Gli effetti della durata del trattamento nel controllo locale del cancro della cervice”. Radiother Oncol. vol. 25. 1992. pp. 273-9. (Uno dei numerosi studi che dimostrano che il tempo di trattamento è così importante nel trattamento del carcinoma cervicale.)