L’efficacia della medicina tradizionale Cinese Juanbi pillola combinata con methotrexate nell’artrite reumatoide: protocollo di studio per uno studio controllato randomizzato

Studio di progettazione

Questo studio è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, placebo-controlled trial clinico con due braccia parallele (Fig. 1). Lo scopo dello studio è valutare se la pillola Juanbi combinata con MTX è efficace per la gestione della RA attiva. In totale, verranno reclutati 120 pazienti con RA attiva (60 pazienti per braccio) dai centri di Shanghai, in Cina, dall’ospedale Longhua affiliato all’università di medicina tradizionale cinese di Shanghai, all’ospedale Yueyang Integrated Medicine affiliato all’Università di medicina tradizionale cinese di Shanghai e all’ospedale Shanghai Guanghua di medicina tradizionale cinese e occidentale integrata. Gli elementi del protocollo standard: Raccomandazione per gli studi interventistici (SPIRIT) 2013 lista di controllo è mostrato nel file aggiuntivo 1.

Panoramica del progetto. AR, artrite reumatoide; MTX, metotressato

I partecipanti allo studio

I partecipanti saranno reclutati da tre ospedali (Longhua Hospital, Shanghai Yueyang Integrated Medicine Hospital e Shanghai Guanghua Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine)tramite poster e pubblicità sul sito ufficiale dell’ospedale. Il periodo di reclutamento previsto è di 12 mesi. Il consenso informato sarà ottenuto da tutti i partecipanti prima della randomizzazione.

Criteri di ammissibilità

Criteri di inclusione

I partecipanti che soddisfano i seguenti criteri sono idonei:

• Adulti (età ≥ 18 y) con RA

• Soddisfare American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) criteri per la RA, 2010

• l’Insorgenza dei sintomi entro 12 mesi prima della registrazione.

• La malattia attiva al momento dell’iscrizione, come indicato dal 28-comune Punteggio di Attività di Malattia (DAS28) superiore a 3.2 , e non prima esposizione di glucocorticoidi orali a dosi giornaliere superiori a 10 mg o di eventuali agenti biologici

• retribuito o non Retribuito del lavoro, ma misurabile lavoro (e.g., prendersi cura di una famiglia e di una casa)

Criteri di esclusione

I criteri di esclusione sono i seguenti:

• RA combinato con altre malattie autoimmuni, come adiuvante artrite, lupus, artrite o artrosi

• RA combinato con alterazioni della funzionalità epatica e renale

• le Donne che sono incinte, che stanno pianificando una gravidanza o l’allattamento al seno

• Grave, acuta o cronica malattia interferisce con la partecipazione per la terapia

• Alcool o abuso di sostanze

• in Grado di capire o di firmare un modulo di consenso informato

Interventi

Tutti i pazienti essere randomizzato nel gruppo Juanbi o nel gruppo placebo. I pazienti del gruppo Juanbi riceveranno sia la pillola Juanbi (4 g/sacca, due sacchi al giorno) che MTX (5 mg a settimana) per 3 mesi, mentre i pazienti dell’altro gruppo riceveranno un placebo Juanbi pill (4 g/sacca, due sacchi al giorno) e la stessa dose di MTX del gruppo Juanbi. La pillola Juanbi e il placebo devono essere sciolti in 200 mL di acqua calda e assunti per via orale due volte al giorno per 3 mesi. La pillola di Juanbi sarà fabbricata, imballata ed etichettata da Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. o Anhui Huizhongzhou Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. I risultati del test di tutte le erbe soddisfano lo standard. Tutte le erbe sono state conservate in un luogo fresco e asciutto specializzato. La pillola Juanbi è fatta come segue: (1) estrazione: tutte le erbe elencate vengono messe in un contenitore di ceramica e 1000 L di acqua distillata viene aggiunto per macerare le erbe per 1 h. Quindi, la miscela viene bollita a 100 °C per 1 h per la prima estrazione e ripetuta due volte per ottenere tre estrazioni in totale. Si noti che la terza estrazione deve contenere solo 500 L di acqua distillata e avere solo 30 min tempo di ebollizione; (2) concentrazione: le tre estrazioni vengono miscelate e la miscela viene concentrata a 60 °C (660 mmHg). La miscela viene spruzzata a secco per produrre un estratto in polvere, che viene fracassato e schermato attraverso la maglia 80. Le pillole sono confezionate in quantità di 4 g per sacchetto e conservate in una stanza bianca a circa 20 °C e 50% di umidità. Il placebo Juanbi pillola contiene 10% Juanbi pillola e 90% amaro, lattosio essenza commestibile, pigmento (ad esempio, giallo limone, caramello pigmento, o giallo tramonto), e amido, e ha una forma simile, odore, colore, e il gusto per la pillola Juanbi reale. La pillola di Juanbi ed il placebo tutti hanno incontrato le norme di controllo di qualità.

La durata dell’intervento è di 3 mesi e il follow-up è di 9 mesi. Le visite di studio avranno luogo al basale e al 2, 4, 8, 12, 24, e 52 settimane. Ogni paziente sarà invitato a visitare entro 3 giorni dal dato punto di tempo.

Randomizzazione e allocazione

La randomizzazione sarà condotta da un produttore farmaceutico credibile (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd), che fornirà sia la pillola Juanbi che il placebo. Un elenco di numeri casuali verrà generato utilizzando Excel (Office 2016, Microsoft Corporation) per randomizzare i partecipanti al gruppo di pillole Juanbi o al gruppo placebo in un rapporto 1:1. Quando un partecipante viene reclutato, lo sperimentatore fornirà al produttore farmaceutico un numero e il produttore farmaceutico pubblicherà casualmente la pillola Juanbi o il placebo al partecipante in base all’elenco di numeri casuali. Il numero fornito e l’elenco dei numeri corrispondenti saranno registrati e saranno conservati in un armadietto chiuso a chiave presso l’azienda farmaceutica.

Accecamento

Il personale dell’azienda farmaceutica non parteciperà agli studi, e lo sperimentatore, i medici, gli infermieri, gli operatori di misurazione degli esiti, gli statistici e i partecipanti saranno accecati alle informazioni del gruppo fino alla fine dello studio, quando tutte le analisi statistiche saranno terminate.

Outcome measures

Primary outcome measure

The primary outcome measure will be as following: (1) the progression of ACR 50 after 1, 2, and 3 months of treatment compared to baseline; (2) la variazione del DAS28 prima e dopo 1, 2 e 3 mesi di trattamento; e (3) la differenza tra i due gruppi nel punteggio Sharp modificato di van der Heijde prima e dopo 12 mesi di follow-up.

L’ACR50 è una scala per misurare la variazione dei sintomi dell’AR . L’ACR50 richiede quanto segue: miglioramento del 50% o superiore nel conteggio delle articolazioni teneri, miglioramento del 50% o superiore nel conteggio delle articolazioni gonfie e miglioramento di almeno il 50% in tre delle seguenti cinque misurazioni: (1) valutazione del dolore da artrite del paziente utilizzando una scala analogica visiva (VAS) di 0-100 mm, (2) valutazione globale dell’attività della malattia del paziente utilizzando un VAS (0-10), (3) valutazione della funzione fisica e della disabilità del paziente utilizzando l’HAQ-DI, (4) un valore di reagente in fase acuta come la velocità di sedimentazione degli eritrociti (VES) o (5) Livello di proteina C-reattiva (CRP). ACR20 e ACR70 (misurati come ≥ 20% di miglioramento e ≥ 70% di miglioramento, rispettivamente) sono richiesti nel conteggio del giunto tenero, nel conteggio del giunto gonfio e in 3 delle altre 5 misurazioni .

anche se, rispetto a ACR50 e ACR70, ACR20 è stato accettato come l’efficacia di riferimento nel RA studi clinici e ha una maggiore capacità discriminante per distinguere i pazienti in trattamento attivo rispetto al placebo di controllo , abbiamo scelto ACR50 misura primaria di risultato perché ACR50 è più desiderabile di destinazione per i pazienti e fornisce informazioni utili, oltre a ACR70 .

Il DAS28 è ampiamente usato come indicatore dell’attività e della risposta della malattia di RA al trattamento e le prove cliniche hanno usato DAS28 per valutare l’effetto del trattamento . La formula per DAS 28 è:

Le 28 articolazioni sono 10 articolazioni interfalangee prossimali e 10 articolazioni interfalangee prossimali delle mani e dei polsi, gomiti, ginocchia e spalle bilateralmente. GH è la salute generale del paziente misurata da VAS (0-100 mm); “0” è il migliore e “100” è il peggiore .

Il punteggio Sharp modificato da van der Heijde è la valutazione radiografica dell’erosione e del restringimento articolare nelle 10 articolazioni metacarpofalangee, 8 articolazioni interfalangee prossimali, 10 articolazioni metatarso-falangee e 2 articolazioni interfalangee degli alluci. Inoltre, l’erosione viene valutata anche nelle due articolazioni interfalangee dei pollici, primo osso metacarpale, radio, ossa ulnari, trapezio e trapezio, ossa navicolari e ossa lunate destra e sinistra bilateralmente, mentre il restringimento articolare viene valutato anche nel terzo, quarto e quinto articolazioni carpometacarpali, articolazioni multiangular-navicular, articolazioni capitate-navicular-lunate e articolazioni radiocarpali destra e sinistra bilateralmente. Il punteggio massimo di erosione nella mano è 5, e nel piede è 10, in base al grado di erosione. Pertanto, il numero massimo di erosioni nella mano è 160 e nei piedi è 120. Il grado di restringimento dello spazio articolare è come indicato di seguito:

• 1 = focale o dubbi

• 2 = in generale, il 50% in meno dell’originale comune di spazio

• 3 = in generale, più del 50% della joint spazio o sublussazione

• 4 = nessuna joint spazio rimanente, lussazione, o anchilosi

Pertanto, il punteggio massimo per un restringimento dello spazio articolare è di 120 in mano e 48 in piedi. Il punteggio Sharp modificato da van der Heijde è la somma del punteggio di erosione e restringimento dello spazio articolare .

L’ACR50 e il DAS28 saranno stimati al basale e dopo 1, 2 e 3 mesi di trattamento e al follow-up di 6 mesi e 12 mesi. Il punteggio Sharp modificato da van der Heijde sarà misurato solo al basale e dopo 12 mesi.

misure di outcome Secondario

L’outcome secondario sarà quello di confrontare il tasso di variazione del ACR20/70, HAQ-DI, la Valutazione del Paziente di Artrite Dolore per il Paziente, Valutazione Globale di Artrite, e AIS dal basale a 2 settimane, 1 mese, 2 mesi, 3 mesi e a 6 mesi e a 12 mesi di follow-up. Anche il tasso di variazione dell’ACR50 e del DAS28 dal basale t a 2 settimane, 1 mese, 2 mesi e il follow-up a 6 mesi e 12 mesi sono misure secondarie di esito e viene calcolata anche la variazione del punteggio sul questionario di indagine sullo stato di salute in forma abbreviata a 36 voci (SF-36) dal basale a 1 mese, 2 mesi, 6 mesi e 12 mesi.

L’HAQ-DI è una sottoscala dell’ACR20 / 50 / 70. Si tratta di un risultato completamente riferito dal paziente, ponte tra misurazioni biochimiche e fisiche, e ampiamente utilizzato negli studi clinici AR per valutare l’attività della malattia e la disabilità del paziente . L’HAQ-DI misura otto dimensioni di attività funzionale, tra cui vestirsi, alzarsi, mangiare, camminare, igiene, raggiungere, afferrare e attività usuali. Ogni elemento è classificato di quattro gradi, e ha ottenuto un punteggio da 0 a 3. Un punteggio 0 significa senza alcuna difficoltà, 1 significa con qualche difficoltà, 2 significa con molta difficoltà, e 3 significa in grado di fare l’attività. Il punteggio nel HAQ-DI è la somma di ogni elemento in media come un punteggio complessivo HAQ-DI di 0-3. Solo quando si risponde ad almeno sei delle otto dimensioni la scala è valida. Generalmente, un punteggio HAQ-DI 0-1 rappresenta difficoltà da lieve a moderata, 1-2 rappresenta disabilità da moderata a grave e 2-3 rappresenta disabilità da grave a estrema . La valutazione paziente del dolore da artrite e la valutazione globale del paziente dell’artrite sono due sottoscale dell’ACR20 / 50 / 70 e sono misurate da un VAS di 0-100 mm e di 0-10 cm, rispettivamente .

I pazienti con AR hanno spesso disturbi del sonno e più grave è la malattia, più gravi sono i problemi del sonno . L’AIS, uno strumento psicometrico di autovalutazione progettato per quantificare la difficoltà del sonno, è composto da otto elementi, tra cui induzione del sonno, risvegli durante la notte, risveglio finale, durata totale del sonno, qualità del sonno durante la notte, benessere durante la notte, capacità di funzionamento durante il giorno e sonnolenza durante il giorno. Ogni elemento è segnato da 0 a 3, il punteggio più alto che rappresenta la scarsa qualità del sonno. La scala massima è 24 .

L’SF-36 consiste di 36 elementi e misura otto dimensioni, che sono il funzionamento fisico, il dolore corporeo, le percezioni generali della salute, il funzionamento del ruolo fisico, il funzionamento del ruolo emotivo, il funzionamento del ruolo sociale e la salute mentale . L’SF-36 è un’indagine paziente-riferita di salute del paziente ed è ampiamente usata nella valutazione della qualità di vita dei pazienti con RA . Inoltre, i farmaci concomitanti sono registrati come risultato secondario.

Valutazioni di sicurezza

La pillola Juanbi è stata utilizzata per centinaia di anni in Cina e le erbe nella pillola Juanbi sono sicure secondo la quantità raccomandata nella Farmacopea della Repubblica popolare cinese (versione 2015). Il nostro esperimento preliminare da dicembre 2015 a maggio 2016 sull’uso della pillola Juanbi combinata con MTX rispetto a MTX da solo non ha mostrato alcun effetto collaterale durante il periodo di trattamento di 3 mesi o nel periodo di follow-up di 3 mesi. Abbiamo ancora bisogno di eseguire una serie di misure tra cui descrizione soggettiva e test di laboratorio (in particolare su intolleranza gastrointestinale, irritabilità e danni ai reni e al fegato) per valutare la sicurezza della pillola Juanbi durante l’intero trial.

Ad ogni visita, ai pazienti verrà chiesto se ci sono effetti avversi durante il periodo di studio. Inoltre, eseguiremo test di laboratorio sul sangue, sulle urine, sulle feci e sulla funzionalità renale ed epatica dei partecipanti. Siamo pronti a fornire immediatamente un trattamento appropriato al partecipante se viene segnalato un evento avverso. I servizi di emergenza saranno forniti in caso di eventi avversi gravi e saremo pronti a segnalare l’evento al Comitato di revisione istituzionale entro 24 h dal momento del riconoscimento.

Calendario dei partecipanti

Il reclutamento nello studio è iniziato a dicembre 2016 e dovrebbe concludersi a dicembre 2017. Il follow-up finale di tutti i partecipanti si concluderà il 31 dicembre 2018. La panoramica del processo partecipante è mostrato in Fig. 1, e il programma di iscrizione e valutazioni è fornito in Fig. 2.

Programma di iscrizione e valutazioni. ACR, American College of Rheumatology; DAS28, 28-joint Disease Activity Score; HAQ-DI, Health Assessment Questionnaire-Disability Index; AIS, Athens Insomnia Scale; SF-36, 36-item Short-Form Health Survey; MTX, metotrexate

Calcolo della dimensione del campione

Abbiamo calcolato la dimensione del campione in base al nostro studio primario. Abbiamo condotto un esperimento preliminare da dicembre 2015 a maggio 2016 sull’efficacia della pillola Juanbi combinata con MTX rispetto a MTX da solo, e abbiamo scoperto che i pazienti che assumevano la pillola Juanbi combinata con MTX hanno raggiunto l ‘ 84,8% di ACR50, mentre i pazienti nel gruppo MTX hanno raggiunto il 55,5% di risposta ACR50. Secondo la formula del tasso nella progettazione completamente casuale:

dove n1 e n2 sono il numero di partecipanti nei gruppi Juanbi e placebo, rispettivamente, e ua/2=1.96 quando l’errore di tipo 1 è 0.05, u β = 1.282 quando l’errore di tipo II è 0.1 nei test a due lati: \ (\overline{p}\) è la media di p1 e p2 . È stato stimato che erano necessari circa 50 partecipanti per gruppo per raggiungere il 90% di potenza e un livello di significatività (bilaterale) del 5% nel rilevare le differenze di trattamento. Pertanto, la dimensione del campione finale è stata fissata a un totale di 120 pazienti (60 in ciascun gruppo), considerando un tasso di abbandono del 20%. Saranno reclutati quaranta partecipanti (20 nel gruppo di trattamento e 20 nel gruppo placebo) dai tre centri.

Analisi statistica

Le analisi di efficacia e sicurezza saranno condotte secondo il principio intention-to-treat. Il metodo dell’ultima osservazione portata avanti sarà applicato nell’analisi dei valori mancanti. Tutte le analisi statistiche saranno eseguite utilizzando Pacchetti statistici di software di scienze sociali (SPSS) (versione 21.0). Un valore p < 0,05 sarà definito come un risultato statisticamente significativo. Le medie e le deviazioni standard saranno utilizzate per descrivere le variabili continue, come le variabili demografiche e di esito clinico, mentre le percentuali saranno utilizzate per le variabili categoriali come il tasso. Le variabili continue che seguono la distribuzione normale saranno analizzate dal test t dello Studente; in caso contrario, i test non parametrici saranno utilizzati per confrontare le differenze di gruppo.

Raccolta e monitoraggio dei dati

Si tratta di uno studio clinico di 12 mesi in cui i partecipanti sono tenuti a prendere il farmaco di ricerca per 3 mesi con visite di follow-up a 6 e 12 mesi, frequentando sette visite di valutazione in tutto. I partecipanti riceveranno la valutazione dell’attività della malattia sette volte (al basale e 2 settimane e a 1, 2, 3, 6 e 12 mesi) e sei valutazioni di sicurezza (al basale e a 1, 2, 3, 6 e 12 mesi). L’ospedale Longhua affiliato all’Università di Medicina tradizionale cinese di Shanghai è responsabile del controllo di qualità.

Controllo di qualità

Tutte le pillole, compresa la pillola Juanbi e il placebo, sono fornite da Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. Inoltre, la società farmaceutica condurrà la randomizzazione dei partecipanti e l’assegnazione ai tre centri. Prima di iniziare la sperimentazione clinica, abbiamo svolto una formazione unificata per assicurarci che i medici multicentrici, gli infermieri e gli operatori di misurazione degli esiti coinvolti nelle sperimentazioni comprendessero appieno il processo dell’intero trial. Quando la sperimentazione clinica abbiamo iniziato insieme agli investigatori di sorvegliare i tre centri di ogni mese, assicurandosi che: (1) ogni centro ha assunto il previsto numero di partecipanti; (2) tutti i partecipanti reclutati soddisfare pienamente i criteri di inclusione e non soddisfano i criteri di esclusione; e (3) tutti i partecipanti sono pienamente seguito il processo di sperimentazione clinica, e il case report form (CRF) è stato compilato come richiesto nel reclutamento e follow-up. Nel frattempo, chiamiamo ogni partecipante per verificare il modulo di report del caso e la raccolta dei dati vengono registrati in un CRF elettronico mensile durante il corso della sperimentazione clinica.