Lettere oncologiche

Introduzione

Negli Stati Uniti, il cancro ovarico è la causa più comunedi mortalità per cancro ginecologico. Un totale di ~ 22.240 nuovi casi dicancro ovarico sono stati diagnosticati nel 2018 e ci sono stati 14.070 decessi. In totale, il 90% dei tumori ovarici sono epiteliali(1). Il carcinoma a cellule chiare (CCC), un tipo di carcinoma ovarico epiteliale, è stato inizialmente definito mesonefroide (2) e nel 1973 è stato ufficialmente definito dall’Organizzazione Mondiale della Sanità come un tipo istologicamente distinto di carcinoma ovarico (3). Oltre al CCC, ci sono altri tre tipi principali di carcinomi ovarici epiteliali: i) Sierocarcinoma (SC); ii) carcinoma endometrioide (EC); e iii) mucinouscarcinoma (MC), e ognuno presenta diverse caratteristiche clinico-patologiche e tassi di sopravvivenza globale. Pertanto, il tipo di cellula istologica è stato considerato un importante fattore prognostico nel cancro ovarico. Rapporti precedenti hanno dimostrato che la CCC rappresenta solo l ‘ 8-10% di tutte le neoplasie ovariche epiteliali negli Stati Uniti (4) e la maggior parte dei casi viene diagnosticata in una fase iniziale (fase I–II) (5);tuttavia, i tassi di sopravvivenza della CCC rimangono controversi. Per quanto ne sappiamo, negli Stati Uniti, il cancro ovarico è una delle principali cause di mortalità tra le neoplasie maligne femminili (6). Il tasso di mortalità dei pazienti con cancro ovarico è drasticamente diminuito del 33% con la chemioterapia a base di platino, da 10 per 100.000 nel 1976 a 6,7 per 100.000 nel 2015 (1), ma i pazienti con CCC sono resistenti alla maggior parte dei farmaci antitumorali (7). Pertanto, è importante valutarei fattori prognostici del CCC al fine di sviluppare strategie di trattamento ottimali. Lo scopo del presente studio era quello di confrontare le caratteristiche clinico-patologiche e i risultati di sopravvivenza dei pazienti con CCC ovarica con pazienti con altri tipi di cancro epiteliale. La prognosi dei pazienti con CCC era più favorevole rispetto ai pazienti con SC e peggiore rispetto ai pazienti con MC allo stadio I; mentre, allo stadio III–IV, sono stati osservati i risultati opposti.

Pazienti e metodi

Pazienti

Dati clinicopatologici di donne diagnosticate con CCC ovariano o altri tipi di cancro epiteliale tra il 2004 e il 2014sono stati ottenuti dal database Surveillance, Epidemiology and End Results(SEER) (seer.cancer.gov). Gli individui che non hanno soddisfatto i seguenti criteri di inclusione sono stati esclusi dal presente studio:i) cancro ovarico come la prima e unica diagnosi di cancro; ii) conferma patologica di uno dei quattro tipi di cancro epitelialovarian; e iii) dati patologici inclusi specificitempo di sopravvivenza, grado, American Joint Committee on Cancer stage,stadio Tumore-Nodo-metastasi, etnia e antigene del cancro 125(CA125) stato. In totale, sono stati identificati 27.290 pazienti con CCC, SC, EC o MCW (Fig. 1).

Sono stati analizzati dati tra cui età alla diagnosi, etnia, stato maritale, lateralità, grado, stadio, chirurgia, radioterapia, chemioterapia,stato CA125 e sopravvivenza. I pazienti sono stati divisi indue gruppi in base all’età alla diagnosi: i) <65 anni; e ii)≥65 anni. Le etnie sono stati classificati in quattro gruppi: i)Bianco; ii) nero; iii) asiatico; e iv) altro. I codici istologici ICD-O-3 utilizzati erano “clear cell” (8310-8313), “sieroso” (8441-8442,8460-8462), “endometrioide” (8380-8383) e “mucinoso” (8470-8482).

Analisi statistica

Le caratteristiche clinicopatologiche sono state confrontate tra gruppi utilizzando il test χ2 di Pearson. Il metodo Kaplan-Meiermethod è stato utilizzato per calcolare la distribuzione della sopravvivenza del paziente e il significato è stato testato utilizzando il test log-rank. Per quantificare l’effetto del trattamento sono state applicate le differenze nel tempo di sopravvivenza medio ristretto (RMST) e nelle analisi dei punti di riferimento. L’analisi multivariata è stata eseguita utilizzando il modello dei rischi proporzionali di COX. Sono stati riportati hazard ratio(HRs) e intervalli di confidenza del 95%. Un two-sidedP< 0.05 è stato considerato per indicare una differenza statisticamente significativa. L’analisi statistica è stata eseguita utilizzando la versione r3.4.3 (R Foundation for Statistical Computing).

Risultati

Demografia e clinicalcharacteristics della popolazione in studio

Un totale di 27,290 pazienti dal VEGGENTE databasemet i criteri di ammissibilità, tra il 2004 e il 2014, tra cui 2,424 pazienti con CCC (8,9%), il 3,505 pazienti con EC (il 12,8%), 2,379 pazienti con MC (8.7%) e 18,982 pazienti con SC (69.6%). I dati demografici e le caratteristiche cliniche sono presentati nelle tabelle I e II. Differenze significative sono state trovate nell’età alla diagnosi, etnia, stato civile, lateralità,grado, stadio, chirurgia del sito primario, linfoadenectomia,radioterapia, chemioterapia e stato CA125 confrontando i quattro tipi di tumori ovarici epiteliali. Come mostrato nella Tabella I, il tempo mediano di follow-up è stato di 58 mesi. I pazienti con CCC hanno mostrato un’età più giovane alla diagnosi (79,9%<65 anni), specialmente rispetto ai pazienti con SC(57,1%) (P<0,001). I pazienti di etnia bianca rappresentavano il grandepopolazione di pazienti con EC (83,7%). La proporzione di CCC eraaumento significativo nei pazienti di etnia asiatica rispetto a bianchi, neri e altre etnie (19,4 vs 8,2, 5,1 e 9,8%,rispettivamente; P < 0,001). I tumori dei pazienti con CCC erano più propensi ad essere localizzati su un lato dell’ovaio (84,8%), che era simile a EC (79,7%) e MC (83,3%), mentre i tumori SC hanno mostrato la tendenza opposta. I pazienti con CCC e SC presentatiprimariamente grado III e IV tumori scarsamente differenziati (53,6 e66,4%, rispettivamente) rispetto ai pazienti con EC (29,9%) epazienti con MC (12,9%). Le fasi I e II hanno rappresentato 68,7, 74,7 e 73.4% dei casi CCC, CE e MC, rispettivamente. Tuttavia, ~ 83,2% pazienti con SC ha presentato uno stadio avanzato (stadio III–IV). Intotale, il 58,5% dei pazienti con CCC ha presentato tumori di stadio I. StageT0-1 è stato trovato nel 62,1% dei pazienti con CCC, nel 59,8% dei pazienticon EC, nel 69,1% dei pazienti con MC e nell ‘ 11,2% dei pazienti con SC(P<0,001), ma la maggior parte dei pazienti con SC (77,2%)si è presentata allo stadio T3. Di tutti i pazienti, il 93,5% ha avuto un intervento chirurgico primarioe nel complesso, i pazienti con CCC avevano maggiori probabilità di sottoporsi a linfoadenectomia o biopsia linfonodale (74,4%). Le radiazioni erano raramenteeseguito in tutti i pazienti. Livelli elevati di CA125 sono stati osservati in57, 6% di CCC, 60,7% di CE, 49,5% di MC e 75,6% di casi di SC.

Tabella I. Caratteristiche dei pazienti concancro ovarico epiteliale dal database SEER.

Tabella II. OS e DSS quinquennali di pazienti oncologici epiteliali ovariani.

Confronto dei tassi di sopravvivenza tra CCC e altri tipi di cancro epiteliale

I pazienti con CCC, EC, MC e SC avevano tassi di sopravvivenza globali a 5 anni di 63,6, 76,7, 67,8 e 39,8%, rispettivamente, e tassi di sopravvivenza specifici per malattia di 66,4, 80,3,71,4 e 42,4%, rispettivamente. I grafici di Kaplan-Meier sono stati utilizzati per valutare i tassi di sopravvivenza globale (OS) e di sopravvivenza specifica della malattia (DSS) in questi quattro sottotipi istologici del cancro ovarico epiteliale (Fig. 2). Come illustrano le trame, OS e DSSwere entrambi inferiori nei pazienti con SC, suggerendo che i pazienti withSC avevano la prognosi più povera. Inoltre, i pazienti con EC avevano la prognosi migliore dei quattro gruppi di pazienti e non vi era una differenza significativa tra le prognosi CCC e MC. Quando adjustedfor fase attraverso confronto a coppie (Fig. 3 e 4), il tasso di OS dei pazienti con SC erasignificativamente diminuito rispetto ai pazienti con CCC con stageI, specialmente dopo 60 mesi (analisi del punto di riferimento, HR=2.079, P = 0.001) (Fig. 3A-a e A-b).Tuttavia, nei pazienti con tumori di stadio III e IV (Fig. 3C e D), le differenze tra pazienti con SC e pazienti con CCC erano significative sulla base dell’analisi RMST (la differenza di RMST era di 7,588 mesi per lo stadio III e di 15,445 mesi per lo stadio IV; mostrato come aree ombreggiate, P< 0,001). Non c’era alcuna differenza significativa per i pazienti concancro allo stadio II (Fig. 3 TER).Allo stesso modo, quando CCC è stato confrontato con MC, è stato identificato chela prognosi dei pazienti con CCC era più povera rispetto ai pazienti con MC allo stadio I (Fig.4), con differenze RMST di -3,434 mesi (P=0,020; Fig. 4A-a e A-b), mentre i pazienti allo stadio III e IV mostravano tendenze opposte: la prognosi dei pazienti con CCC era più favorevole rispetto ai pazienticon MC (differenza RMST, 10,85 mesi e 8,43 mesi,rispettivamente) (Fig. 4C e D). I tassi di OS e DSS a 5 anni sono presentati nella Tabella II.Nel gruppo di studio complessivo, i tassi di OS e DSS a 5 anni di pazienti <65 anni rispetto a quelli ≥65 anni sono stati rispettivamente 57,9 vs. 34,1% (OS) e 59,9 vs. 38,2% (DSS). I pazienti di etnia asiatica hanno avuto un leggero aumentotassi di OS e DSS di 5 anni rispetto ai pazienti di etnicità bianca e nera (OS, 58,9 vs. 49,0 e 38,3% e DSS, 62,1 vs. 51,9 e41,5%, rispettivamente). I tumori solo su un lato indicato eraassociato a una prognosi più favorevole rispetto a quelli su lati bilaterali o accoppiati (OS, 61,4 contro 36,2%; DSS, 64,8 contro 38,5%). Le donne con gradi I-II, III e IV avevano tassi di OS a 5 anni di 69,4, 42,2 e 43,5% e tassi di DSS a 5 anni di 73,0, 44,9 e 45,7%,rispettivamente. I pazienti sottoposti a linfoadenectomia o linfonodobiopsia avevano un tasso di OS a 5 anni del 61,7% e un tasso di DSS a 5 anni del 64,3%. La chemioterapia non ha influenzato la prognosi. CA125 ha servitoun ruolo importante nella sopravvivenza dei pazienti affetti da cancro ovarico ela OS a 5 anni è stata del 43,8% nei pazienti CA125 positivi rispetto al 78,8% nei pazienti inCA125 negativi.

È stata eseguita un’analisi multivariata utilizzando i modelli di rischio proporzionale Cox per studiare gli effetti dei fattori prognostici sui tassi di OS e DSS (Tabella III). Sia per OS che per DSS, diagnosi di età più avanzata, grado superiore, stadio avanzato, mancanza di chirurgia e livelli di CA125 più elevati sono stati associati a risultati più poveri(P<0,001). Rispetto alla CCC, la prognosi della CE era più favorevole, mentre non è stata riscontrata alcuna differenza significativa tra MC e CCC, che era in linea con l’analisi del sottogruppo. La prognosi di SC era più favorevole rispetto a quella di CCC nell’analisi multivariata, ma più povera nell’analisi dei sottogruppi.

Tabella III. Analisi multivariata di OS e DSSpredictors utilizzando il Cox proportional hazard model.

Discussione

Il CCC è un tumore raro dell’ovaio, che rappresenta > il 5% di tutti i tumori ovarici e il 10% dei tumori ovarici epitelialinei paesi occidentali (8). Gli studi multipli precedenti hanno identificato che un’incidenza relativamente alta di malattia di primo stadio, grande massa pelvica, associazione con endometriosi e più alta incidenza di metastasi di linfonodo arefeatures di CCC che differiscono da altri tipi epiteliali di cancro(4,9-11). Le caratteristiche associate alla prognosi del CCC rimangono poco chiare a causa del piccolo numero di pazienti esaminati in precedenti relazioni. Pertanto, nel presente studio, le caratteristiche clinico-patologiche e prognostiche di CCC sono state esaminate retrospettivamente nel SEERdatabase e 2.424 casi di CCC sono stati confrontati con 24.866 casi di altri tipi di cancro epiteliale. Il presente studio ha rilevato che i pazienti con CCC dell’ovaio tendevano ad essere diagnosticati in età giovanile, con una massa unilaterale, in uno stadio precoce della malattia e in un grado di malattia elevato, e la maggior parte dei pazienti con CCC erano negativi per CA125 e prevalentemente di etnia asiatica. I risultati attuali erano parzialmente in linea con alcuni studi precedenti.Sugiyama et al (12) hanno esaminato101 pazienti con CCC, incluso il 48,5% allo stadio I. Inoltre,Chan et al (13) hanno esaminato1.411 pazienti con CCC e il 56,3% erano allo stadio I. In uno studio precedente condotto da Rauh-Hain et al (14), gli stadi I e II sono stati riportati in 48.4% dei 121 pazienti con CCC esaminati. Per quanto riguarda la prognosi, i pazienti con SC avevano la prognosi più povera tra tutti i pazienti con carcinoma ovarico epiteliale e non sono stati trovati tassi di sopravvivenza significativamente diversi tra i pazienti con CCC e MC nello studio attuale. Tuttavia, l’analisi dei sottogruppi basata sugli stadi ha rilevato che i pazienti con CCC presentavano una prognosi più favorevole rispetto ai pazienti con SC e una prognosi peggiore rispetto ai pazienti con MC allo stadio I, mentre per lo stadio III-IV, l’analisi ha identificato risultati opposti. Poiché la maggior parte dei pazienti di CCC era < 65anni e presentava una massa pelvica unilaterale in fase iniziale, la loroprognosi era più favorevole rispetto ai pazienti con SC.Tuttavia, la prognosi dei pazienti con CCC in uno stadio avanzato era più povera rispetto a quella della SC, che potrebbe essere associata alla resistenza alla chemioterapia a base di platino (15). Inoltre, probabilmente a causa della suscettibilità del CCC a recidive frequenti e precoci (12), la prognosi dei pazienti con CCC è stata più grave rispetto a quella dei pazienti con MC nelle fasi iniziali. Thereason per prognosi infausta di MC avanzato è stato previouslysuggested per essere causato dalle caratteristiche aggressive di MC, chemoresistance o entrambi (16-18).Allo stesso modo, Chan et al (13)hanno analizzato 1.411 pazienti con CCC e hanno mostrato che il DSSrate a 5 anni di pazienti con CCC era più povero usando l’analisi dei sottogruppi difasi della malattia. Inoltre, Kennedy et al (4) hanno identificato che i pazienti con CCC allo stadio I–II avevano tassi di sopravvivenza simili rispetto ai pazienti con altri tipi di cancro epiteliale, mentre i pazienti con CCC allo stadio III–IV mostravano un tasso di sopravvivenza diminuito. Inoltre, numerosi studi precedenti hanno dimostrato una prognosi infausta per i pazienti con CCC avanzato (4,9,14,19,20).

Il platino in combinazione con paclitaxel è ilregime chemioterapico standard per il trattamento del cancro ovarico epiteliale (21). Tuttavia, nel presente studio, il cancro ovarico epiteliale non sembrava essere vantaggioso dalla chemioterapia, con un tasso di OS a 5 anni del 45,7% (con chemioterapia) rispetto al 57,5% (senza chemioterapia/sconosciuto) e un tasso di OS a 5 anni del 48,1% (con chemioterapia) rispetto al 62,3% (senza chemioterapia/sconosciuto). Allo stesso modo, lo studio di Trimbos et al(22) ha identificato che non vi era alcun vantaggio alla chemioterapia adiuvante nel carcinoma ovarico in fase iniziale.Inoltre, un altro studio precedente ha osservato che la chemioterapia adiuvante non ha avuto alcun impatto sulla sopravvivenza del paziente nella coorte di pazienti con carcinoma ovarico epiteliale (23). Nel presente studio, i pazienti CONCCC sottoposti a chemioterapia avevano un tasso di OS e DS a 5 anni leggermente più alto rispetto ai pazienti con MC e SC. Tuttavia, una serie di relazioni ha identificato che il CCC ha una scarsa risposta alla terapia a base di platino rispetto ad altri tipi di cancro epiteliale(12,24). Uno dei limiti del presente studio è che la variabile chemioterapica fornita dal VEGGENTE è limitata a due categorie: “Sì” e “no/sconosciuto”, quindi il regime chemioterapico specifico è sconosciuto, il che può aver influenzato i risultati presenti.

L’uso della radioterapia è stato raro e solo l ‘ 1,4% dei pazienti è stato sottoposto a radioterapia nel presente studio.Studi precedenti hanno dimostrato che i pazienti dopo l’intervento chirurgico potrebbero beneficiaredalla radioterapia dell’intero addome come terapia adiuvante (25,26).Tuttavia, nel tempo, l’uso della radioterapia è diminuito a causa dilo sviluppo di regimi chemioterapici efficaci. Patel etal (27) ha osservato chegli individui con stadio I–III CCC, MC e EC che sono stati trattati con radioterapia adiuvante avevano tassi di DSS e OS di 5 anni più bassi rispetto a quelli che non hanno ricevuto radioterapia, ma solo3% dei casi sono stati trattati con radioterapia adiuvante,indicando che i risultati erano inconcludenti.

Studi precedenti hanno dimostrato che CA125 potrebbe essere un fattore prognostico significativo del cancro ovarico epiteliale(28,29). Nel presente studio, il tasso di pazienti con CCC che erano negativi per CA125 è stato aumentato rispetto ai pazienti con SC (19,4 vs. 5,2%, rispettivamente) ei tassi di OS e DSS a 5 anni di pazienti con CCC che ERANOCA125-negativi sono stati aumentati rispetto ai pazienti con SC (OS,82,1 vs. 67,6%; DSS, 84,6 vs. 70,2%).

In conclusione, il presente studio ha suggerito che i pazienti con CCC dell’ovaio tendevano ad essere diagnosticati in età giovanile, con una massa unilaterale, in uno stadio precoce della malattia e in un grado di malattia elevato, e la maggior parte dei pazienti con CCC erano negativi per CA125 e principalmente di etnia asiatica. In generale, i pazienti con SC avevano la prognosi più povera tra tutti i pazienti con carcinoma ovarico epiteliale e non sono state riscontrate differenze significative di sopravvivenza tra i pazienti con CCC MC. Tuttavia, dopo la regolazioneper il palco, i risultati erano diversi. Per i pazienti con OS EDSS, l’età più avanzata alla diagnosi, il grado più alto,lo stadio più avanzato, la mancanza di chirurgia e livelli di CA125 più alti sono stati associati a pooroutcomes. Ulteriori limitazioni del presente studio sono state le seguenti: i) La quantità di informazioni riguardanti le caratteristiche cliniche patologiche del cancro ovarico epiteliale può essere insufficiente; e ii) a differenza degli studi prospettici,i casi estratti dalla banca dati del VEGGENTE non sono stati rivisti da un singolo patologo ed erano probabilmente soggetti a errori di classificazione.Pertanto, gli studi clinici randomizzati devono essere eseguiti per determinare i fattori prognostici del CCC e per identificare trattamenti efficaci al fine di migliorare i tassi di sopravvivenza dei pazienti concancro ovarico.

Riconoscimenti

Non applicabile.

Finanziamento

Non è stato ricevuto alcun finanziamento.

Disponibilità di dati e materiali

I set di dati analizzati durante l’attuale studio sono disponibili nel repository esterno di sorveglianza, epidemiologia e risultati finali (http://seer.cancer.gov).

Contributi degli autori

HL, HQ e XD hanno progettato il presente studio e revisionato criticamente il manoscritto. YX, JJ e RD hanno eseguito la raccolta dei dati e analizzato i dati. HL ha scritto il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

Approvazione etica e consenso alla partecipazione

Non applicabile.

Consenso del paziente alla pubblicazione

Non applicabile.

Interessi concorrenti

Gli autori dichiarano di non avere interessi concorrenti.