L’importanza dei determinanti di amoxicillina e amoxicillina-clavulanato nella diagnosi di reazioni allergiche immediate ai β-lattamici

Abstract

Background: Le reazioni allergiche immediate agli antibiotici β-lattamici sono considerate una delle più importanti ipersensibilità ai farmaci. Un test cutaneo positivo (ST) con una combinazione di determinanti della penicillina maggiori e minori è di solito sufficiente a raccomandare di evitare il farmaco colpevole, mentre un ST negativo è di solito seguito da un test di sfida orale (OCT). Recentemente, preoccupazione è stata sollevata per quanto riguarda il ruolo di amoxicillina (AMX) ST nella diagnosi di allergia AMX. Obiettivo: Lo scopo di questo studio era quello di esaminare il valore additivo dei determinanti AMX in STs di pazienti con reazioni di ipersensibilità immediata a AMX o AMX-clavulanato (AMX-C). Metodo: I pazienti con anamnesi di allergia immediata ad AMX o AMX-C sono stati sottoposti a ST utilizzando una combinazione di penicilloil-polilisina (PPL) e determinanti minori, nonché AMX. Una ST con AMX-C è stata aggiunta quando appropriato. Risultati: sono stati valutati trentuno pazienti. Otto pazienti, tutti con una storia di allergia AMX, hanno avuto reazioni positive solo al componente AMX. Due pazienti con allergia AMX-C hanno avuto una reazione ST positiva solo al componente AMX-C. Inoltre, solo 14 pazienti (13 con AMX e 1 con allergia AMX-C) hanno avuto una reazione positiva alla PPL, mentre la maggior parte dei pazienti (54.8%) ha avuto reazioni positive ad altri determinanti. Un paziente, che era positivo per AMX, ha sviluppato diverse lesioni urticarie dopo il test. Conclusioni: Il test cutaneo con AMX e AMX-C è obbligatorio nei pazienti con allergia immediata a questi farmaci. La mancata esecuzione può provocare un falso negativo ST mettendo a repentaglio questi pazienti con reazioni anafilattiche durante un OTTOBRE pericoloso.

© 2016 S. Karger AG, Basel

Introduzione

L’allergia agli antibiotici β-lattamici (BL) è considerata un importante problema di salute pubblica. Sebbene i dati epidemiologici suggeriscano che fino all ‘ 8% della popolazione ha una storia positiva di allergia BL, solo una piccola parte di questi pazienti ha una vera allergia . Etichettare erroneamente un paziente con allergia a BL ha un impatto importante e può influenzare la morbilità e persino la mortalità . Pertanto, è importante utilizzare misure oggettive standardizzate per confermare questa condizione medica. Esistono due forme di ipersensibilità BL, “immediata” e “non immediata”. L’allergia immediata, IgE-mediata consiste di reazioni anafilattiche gravi e potenzialmente pericolose per la vita che si verificano entro 1 h dopo aver assunto il farmaco incriminato. La reazione di ipersensibilità non immediata può comparire entro < 24 ore dalla somministrazione di BL e generalmente consiste in un rash non pericoloso per la vita .

Al fine di diagnosticare tempestivamente l’ipersensibilità mediata da IgE, è necessario un test cutaneo (ST) seguito da un test di sfida orale (OCT), somministrato sotto stretto controllo medico . Alcune istituzioni usano il test di attivazione dei basofili quando c’è un alto sospetto clinico di ipersensibilità IgE-mediata ma risultati ST negativi, ma questo test non è disponibile nella maggior parte dei centri . Una ST viene eseguita utilizzando diversi determinanti della penicillina, tra cui la penicilloil-polilisina determinante principale approvata dalla FDA (PPL) insieme ad alcuni determinanti minori tra cui la penicillina G e un’altra miscela determinante minore (MDM), contenente benzilpenicillina, acido benzilpenicilloico e benzilpenicilloato, disponibile in Europa. Alcuni gruppi usano anche amoxicillina (AMX) con o senza AMX-clavulanato (AMX-C) per i test cutanei, a seconda del farmaco colpevole . Sfortunatamente, non esiste consenso per quanto riguarda il regime ST ottimale e il protocollo OCT. Nei pazienti sospettati di avere ipersensibilità immediata, IgE-mediata alla BL, eseguire STs con tutti i determinanti disponibili (PPL, MDM, penicillina G e AMX) seguita da OTC, quando la ST è negativa, è la pratica comune in parte dei centri medici, specialmente in Europa . Tuttavia, sono state sollevate preoccupazioni riguardo alla necessità di utilizzare sia MDM che AMX come reagenti ST . Negli Stati Uniti, è stato dimostrato in un gruppo molto ampio di pazienti non selezionati con una storia di allergia alla penicillina che potevano essere valutati in modo sicuro con un protocollo utilizzando test cutanei solo con PPL e penicillina G seguiti da una sfida AMX orale se la ST era negativa .

Lo scopo del nostro studio era quello di esaminare la sicurezza e il valore additivo dei determinanti AMX e AMX-C durante il test cutaneo di un piccolo gruppo altamente selezionato di individui allergici alla penicillina che avevano sia una storia positiva di ipersensibilità immediata a AMX e/o AMX-C che una penicillina positiva ST.

Metodi

Pazienti e progettazione dello studio

Questo è stato uno studio prospettico condotto tra il 2011 e il 2015 nell’unità di allergia e immunologia clinica presso il Meir Medical Center, Kfar Saba, Israele. Lo studio ha incluso tutti i soggetti di cui al nostro ambulatorio per la valutazione di ipersensibilità BL.

I criteri di inclusione erano una storia positiva di una reazione immediata ad AMX o AMX-C insieme ad una reazione ST positiva ad almeno uno dei determinanti testati, indipendentemente dall’età del paziente. Una reazione immediata è stata definita come segni o sintomi clinicamente rilevanti: orticaria, prurito, angioedema, sintomi gastrointestinali, dispnea o shock anafilattico (che coinvolgono almeno due sistemi diversi) a partire da 1 ora dopo la somministrazione del farmaco.

I criteri di esclusione includevano reazioni non immediate alla penicillina che iniziavano più di 1 ora dopo la somministrazione del farmaco, una storia positiva di allergia ad un altro BL (cioè cefalosporine), reazioni che iniziano in un momento sconosciuto dopo la somministrazione del farmaco e pazienti che non ricordano la reazione di ipersensibilità che, per ragioni sconosciute, è stata “etichettata” come allergica alla penicillina. Anche i pazienti con anamnesi positiva di reazione immediata ma con risultati ST negativi a tutti i determinanti testati sono stati esclusi dallo studio in corso. Questo studio è stato approvato dal comitato etico locale.

Test cutanei

Tutti i soggetti sono stati accuratamente intervistati da un allergologo al fine di definire correttamente il tipo di sospetta ipersensibilità. Successivamente, tutti i pazienti sono stati sottoposti a ST con PPL (1:10 e 1:1), MDM (1:10 e 1:1) e AMX (1:10 e 1: 1) (Diater, Madrid, Spagna) e penicillina G 10.000 U/ml (Teva, Israele). Se il colpevole BL era AMX-C, i pazienti sono stati testati anche con AMX-C 20 mg / ml (Augmentin; GlaxoSmithKline, Brentford, UK). Normale salina e istamina fosfato (Histatrol; ALK, Washington, N. Y., USA) (2,75 e 0,275 mg/ml per prick e test intradermici, rispettivamente) servito come controlli negativi e positivi, rispettivamente. La ST è stata considerata positiva se il diametro del grano più lungo era ≥5 mm rispetto al controllo, insieme ad un flare positivo.

Inizialmente è stata eseguita una M di puntura e, se negativa, è stata eseguita una M intradermica, prima con le concentrazioni più basse e, se negativa, con le concentrazioni più elevate. I risultati di ST sono stati letti dopo 15 min dall’allergologo. Dopo che i risultati ST erano stati letti, i pazienti sono stati osservati per 1 h, e un colloquio telefonico di follow-up è stato fatto 1 settimana più tardi, nel tentativo di documentare gli effetti avversi correlati alla ST.

Analisi statistica

I dati sono stati inseriti e tabulati utilizzando Excel 2007. Le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software SPSS versione 19. I dati sono presentati come mezzi e errori standard per variabili continue. I confronti tra gruppi sono stati eseguiti con il test t di Student per le variabili continue e con il test esatto di Fisher per le variabili categoriali. Tutti i test di ipotesi sono stati considerati significativi quando i valori di probabilità a due lati erano p < 0.05.

Risultati

Sono stati valutati un totale di 796 pazienti con presunta ipersensibilità al BL. Ottantanove pazienti (11,2%) hanno avuto una storia positiva di allergia immediata a un BL. Ventinove pazienti (3,6%) avevano una ST negativa a tutti i determinanti testati e sono stati esclusi dal presente studio. I restanti 60 pazienti (7,5%) avevano una storia compatibile con un’allergia immediata mediata da IgE combinata con una ST positiva. Trentuno pazienti (3,9%) avevano sia una storia positiva di un’allergia immediata a AMX o AMX-C che una ST positiva ad almeno uno dei determinanti e sono stati inclusi nel nostro studio. I restanti 29 pazienti avevano una storia positiva di BL nonpenicillina (cioè cefalosporina) e, quindi, sono stati esclusi dallo studio attuale. ST è risultato positivo in 6 pazienti (19,3%) da puntura, in 5 pazienti (16,1%) da test intradermici con la concentrazione più bassa e in 20 pazienti (64,5%) da test intradermici con la concentrazione più alta. Le caratteristiche dei pazienti sono presentate nella tabella 1. Il farmaco colpevole era AMX in 24 soggetti (77,4%). L’orticaria, con o senza angioedema, è stato il segno clinico più frequente, che si è manifestato in 29 pazienti (93,5%) entro 1 ora dall’assunzione del farmaco incriminato. La distribuzione per età dei pazienti era ampia, da 9 mesi fino a 72 anni.

Sedici pazienti (51,6%) hanno avuto una ST positiva alla componente AMX. Otto pazienti (25,8%), tutti con una storia di allergia AMX, hanno reagito solo al componente AMX (fig. 1). Inoltre, solo 14 pazienti (45,1%), 13 con AMX e 1 con allergia AMX-C, hanno avuto una reazione positiva alla PPL, mentre la maggior parte dei pazienti (54,9%) ha avuto una reazione positiva a uno o più determinanti diversi dalla PPL (fig. 1). Solo 2 pazienti (6,5%), 1 con AMX e 1 con allergia AMX-C, hanno avuto una reazione positiva alla penicillina G. Due pazienti su 7 con allergia AMX-C hanno avuto una reazione ST positiva solo ad AMX-C, 3 pazienti hanno avuto una reazione positiva ad AMX e AMX-C, 1 paziente ha avuto reazioni positive ad AMX-C e penicillina G e 1 paziente ha avuto una reazione positiva solo alla PPL.

Sebbene i pazienti che hanno avuto una reazione negativa al componente AMX tendessero ad essere più giovani rispetto ai pazienti con una reazione positiva, questa differenza non ha raggiunto la significatività statistica (15,4 ± 17,1 e 24,6 ± 27 anni, rispettivamente; p = 0,2). Non è stata riscontrata alcuna differenza nei dati demografici o clinici tra pazienti con e senza una reazione ST positiva all’AMX, incluso l’intervallo di tempo tra la reazione allergica e il test (tabella 1).

Non sono stati registrati eventi avversi ad eccezione di un paziente di 15 anni il cui ST era positivo solo all’AMX. Ha sviluppato prurito sistemico accompagnato da alcune lesioni orticarioidi immediatamente dopo la ST con la concentrazione più alta dopo che la ST con la concentrazione più bassa era stata negativa. L’epinefrina intramuscolare e l’antistaminico orale hanno provocato la risoluzione di tutti i sintomi in pochi minuti.

Discussione

Oltre 70 anni, il protocollo ottimale per valutare in modo sicuro il gran numero di individui con una storia di un’allergia alla penicillina non confermata per un’allergia alla penicillina attiva, clinicamente significativa, mediata da IgE, è ancora controverso. La sfida orale AMX sotto osservazione è considerata il test gold standard . Test cutaneo è essenzialmente fatto per ridurre al minimo il numero di gravi reazioni sfida orale, ma ancora non overdiagnose allergia alla penicillina. In passato, si riteneva che un’alta percentuale di pazienti con allergia immediata alla penicillina reagisse al componente principale della penicillina (PPL) in una ST . Una piccola percentuale di questi pazienti ha risposto ad altri metaboliti della penicillina definiti determinanti minori. Nel corso degli anni, gli studi hanno dimostrato che la combinazione di PPL con determinanti minori è appropriata per la valutazione di pazienti sospettati di avere un’allergia immediata alla BL . Tuttavia, dati recenti suggeriscono che il passaggio dall’uso del classico antibiotico benzilpenicillina verso le nuove penicilline semisintetiche, in particolare AMX e AMX-C, ha reso il PPL non più l’aptene più rilevante nella valutazione dell’allergia alla penicillina . L’accumulo di prove suggerisce che una specifica reazione selettiva alle catene laterali di AMX e AMX-C è il meccanismo immunologico più importante della reattività crociata alla struttura BL comune . L’uso di penicilline semisintetiche come AMX o AMX-C durante il test di quei pazienti con sospetta allergia alla BL è diventata pratica comune in diversi centri, specialmente in Europa . Tuttavia, alcuni centri, specialmente negli Stati Uniti, raccomandano ancora l’uso di PPL senza penicilline semisintetiche .

Nel presente studio, abbiamo specificamente mirati molto piccolo sottogruppo di individui con una storia positiva di allergia alla penicillina per il semisintetico penicilline, AMX e AMX-C, e di un positivo penicillina ST. Primo, abbiamo osservato che più della metà dei pazienti con reazioni di ipersensibilità immediate per BL riportato uno di questi due antibiotici come il colpevole di droga. Inoltre, oltre la metà dei nostri pazienti ha avuto una reazione positiva al componente AMX e circa il 26% dei pazienti ha avuto un risultato ST positivo selettivo solo per questo componente. Questo risultato è in concordanza con i risultati delle pubblicazioni precedenti . Inoltre, meno della metà dei pazienti ha risposto alla PPL determinante maggiore. Pertanto, utilizzando solo PPL con il determinante della penicillina G, come è stato recentemente suggerito da Macy, avrebbe portato a un risultato ST falso negativo in più della metà dei nostri pazienti (54,9%). Anche se non conosciamo il significato clinico di questi risultati positivi AMX o AMX-C ST, perché questi pazienti non hanno subito sfida orale, ancora, un falso negativo ST potrebbe compromettere il paziente con un anafilattico, reazione pericolosa per la vita dopo OTTOBRE .

Per quanto riguarda l’AMX-C in particolare, il numero di pazienti allergici all’AMX-C era piuttosto piccolo. Tuttavia, solo 2 pazienti su 7 (28,5%) hanno reagito a uno dei determinanti “classici”, mentre la maggior parte di questi pazienti ha reagito solo a uno o entrambi AMX e AMX-C. Ancora una volta, il mancato utilizzo di AMX o AMX-C dopo aver testato questa sottopopolazione avrebbe portato a un risultato falso negativo in 5 pazienti su 7 (71,5%).

È stato suggerito che la presentazione clinica dei soggetti allergici alla penicillina differisce per quanto riguarda la loro risposta immunologica a determinanti maggiori rispetto a determinanti minori. I soggetti con una ST positiva al determinante maggiore tendono a soffrire di un rash urticarico dopo l ‘esposizione alla BL, mentre i soggetti con una ST positiva ai determinanti minori sono segnalati per soffrire più spesso di shock anafilattico dopo l’ esposizione alla BL . Per quanto riguarda il determinante principale, è stato ipotizzato che questo fenomeno fosse correlato allo sviluppo di anticorpi IgG-bloccanti alla benzilpenicillina, impedendo lo sviluppo di una reazione sistemica . Nel nostro studio, non c’era alcuna differenza epidemiologica o clinica significativa tra i pazienti con una reazione AMX ST positiva o negativa. Ciò è probabilmente dovuto alla piccola dimensione del campione e all’alta percentuale di orticaria come segno di presentazione clinica nei nostri soggetti.

Gli effetti indesiderati dopo ST con AMX e AMX-C comprendono principalmente rash urticarico, ma sono stati descritti anche rari casi di shock anafilattico . I tassi riportati di effetti collaterali complessivi dopo ST variano dal 5 all ‘ 11% dei casi a seconda dello studio . Nel presente studio, solo 1 paziente (3,2%) il cui ST è risultato positivo solo all’AMX ha sviluppato un lieve rash urticarico che è scomparso immediatamente dopo la somministrazione del trattamento.

Questo studio ha poche limitazioni. Il primo è il piccolo numero di pazienti. Tuttavia, i nostri risultati sono coerenti con quelli di altri . In secondo luogo, non abbiamo eseguito un OCT, che è il gold standard per confermare una diagnosi immediata di allergia, a causa di motivi etici e di sicurezza. Questo è in accordo con le linee guida cliniche e la pratica comune . La potenziale riduzione della morbilità da sfide orali positive dovrà ancora essere confrontata con la morbilità nota associata a una designazione imprecisa di allergia alla penicillina.

In terzo luogo, non abbiamo usato il kit di acido clavulanico (Diater), che è il determinante preferito per la valutazione dell’allergia all’acido clavulanico, perché non era disponibile al momento dello studio. L’AMX-C utilizzato nei test cutanei è limitato a una concentrazione di 20 mg / ml a causa di un possibile effetto irritante in concentrazioni più elevate, riducendo quindi la sensibilità del test .

In conclusione, l’attuale studio sottolinea che l’uso di STs con i determinanti AMX e AMX-C è obbligatorio nei pazienti con una storia positiva di reazione allergica immediata a questi farmaci. Poiché queste sono, attualmente, le penicilline comunemente usate, la mancata inclusione di esse durante l’esecuzione di test cutanei con penicillina può mettere in pericolo i pazienti con reazioni immediate a BL se sono esposti a un OCT ingiustificato basato su un falso negativo ST privo di questi componenti.

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