Linee guida pratiche per il trattamento della coccidioidomicosi

Riepilogo esecutivo

La gestione dei pazienti con diagnosi di coccidioidomicosi comporta la definizione dell’entità dell’infezione e la valutazione dei fattori ospiti che predispongono alla gravità della malattia. I pazienti con infezioni polmonari acute relativamente localizzate e senza fattori di rischio per complicanze spesso richiedono solo una rivalutazione periodica per dimostrare la risoluzione del loro processo auto-limitato. D’altra parte, i pazienti con ampia diffusione di infezione o ad alto rischio di complicanze a causa di immunosoppressione o altri fattori preesistenti richiedono una varietà di strategie di trattamento che possono includere terapia antifungina, sbrigliamento chirurgico o entrambi. L’amfotericina B viene spesso selezionata per il trattamento di pazienti con insufficienza respiratoria dovuta a Coccidioides immitis o infezioni coccidioidali rapidamente progressive. Con altre manifestazioni più croniche di coccidioidomicosi, il trattamento con fluconazolo, itraconazolo o ketoconazolo è comune. La durata della terapia varia spesso da molti mesi a anni e, per alcuni pazienti, è necessaria una terapia soppressiva cronica per prevenire le ricadute.

Introduzione

La coccidioidomicosi deriva dall’inalazione delle spore (artroconidi) di Coccidioides immitis. La maggior parte delle infezioni negli Stati Uniti si verificano all’interno delle principali regioni di endemicità in Arizona meridionale, California centrale, New Mexico meridionale e Texas occidentale. I viaggiatori che visitano queste regioni di endemicità e pazienti immunosoppressi in cui le infezioni latenti si riattivano possono richiedere una gestione medica in altre parti del paese .

Delle 100.000 infezioni stimate all’anno, da metà a due terzi sono subcliniche e la maggior parte dei pazienti con queste infezioni è protetta da seconde infezioni primarie. La presentazione clinica più comune nei casi diagnosticati di coccidioidomicosi è la malattia polmonare acuta o subacuta. Circa il 5% -10% delle infezioni provoca sequele polmonari residue, di solito noduli o cavità periferiche a parete sottile. Una percentuale ancora più piccola di tutte le infezioni, forse 0.5% -1.0%, provoca malattie legate all’infezione polmonare o extrapolmonare cronica. Sebbene praticamente qualsiasi sito nel corpo possa essere coinvolto, la diffusione extrapolmonare coinvolge più frequentemente la pelle, il sistema scheletrico e le meningi .

Obiettivo. L’obiettivo di questa linea guida pratica è quello di fornire raccomandazioni su quali pazienti con coccidioidomicosi possono trarre beneficio dal trattamento e per quali terapie sono più appropriate per varie forme di infezione.

Opzioni di trattamento. La coccidioidomicosi comprende uno spettro di malattie che vanno dall’infezione primaria del tratto respiratorio non complicata che si risolve spontaneamente all’infezione polmonare progressiva o disseminata. Per questo motivo, le strategie di gestione variano ampiamente da paziente a paziente. Sebbene la malattia si risolva nella maggior parte dei pazienti che presentano infezioni precoci senza una terapia antifungina specifica, la gestione dovrebbe includere di routine incontri ripetuti per 1-2 anni, sia per documentare la risoluzione o per identificare, il più presto possibile, l’evidenza di complicanze polmonari o extrapolmonari. I pazienti che sviluppano la malattia polmonare progressiva o la malattia disseminata giustificano la terapia antifungosa, che è prolungata tipicamente-potenzialmente per tutta la vita—particolarmente per i pazienti con i termini immunocompromised palesi. Le linee guida di gestione esatte per queste forme cliniche variano in base al tipo di malattia e, in una certa misura, devono essere individualizzate. Ad esempio, il ruolo dello sbrigliamento chirurgico, che in alcuni casi è una componente critica della terapia, non è affrontato in questa linea guida pratica. Tuttavia, tutti i pazienti con malattia progressiva o disseminata richiederanno una combinazione di esami fisici periodici, studi di laboratorio e studi radiologici per guidare le decisioni di gestione.

Gli antifungini specifici (e i loro dosaggi usuali) per il trattamento della coccidioidomicosi includono amfotericina B (0,5–0,7 mg/kg/d iv), ketoconazolo (400 mg/d po), fluconazolo (400-800 mg/d po o iv) e itraconazolo (200 mg b.i.d. po). Se si utilizza itraconazolo, la misurazione delle concentrazioni sieriche di itraconazolo dopo 2 settimane può determinare se l’assorbimento è soddisfacente. In generale, più rapidamente progressiva è un’infezione coccidioidale, più è probabile che l’amfotericina B venga selezionata dalla maggior parte delle autorità per la terapia iniziale. Al contrario, le presentazioni subacute o croniche hanno maggiori probabilità di essere trattate inizialmente con un azolo.

Risultati. I risultati desiderati del trattamento sono la risoluzione dei segni e dei sintomi di infezione, la riduzione delle concentrazioni sieriche di anticorpi contro C. immitis e il ritorno della funzione degli organi coinvolti. Sarebbe anche auspicabile prevenire la ricaduta della malattia dopo l’interruzione della terapia, sebbene la terapia attuale non sia spesso in grado di raggiungere questo obiettivo.

Prove. Prima della disponibilità della terapia antifungina, la storia naturale delle infezioni polmonari iniziali ha rivelato che queste infezioni si sono risolte in almeno il 95% dei pazienti. Randomizzato, studi clinici prospettici di antimicotici non sono stati completati per determinare se la terapia farmacologica accelera la risoluzione dei sintomi immediati o previene le complicanze successive.

I rapporti pubblicati del trattamento iv dell’amfotericina B di coccidioidomicosi non meningea polmonare o extrapolmonare cronica sono limitati a un piccolo numero di pazienti trattati in studi non randomizzati in aperto . Il trattamento della meningite coccidioidea con amfotericina B intratecale è stato riportato come esperienza accumulata da singoli ricercatori .

La risposta di infezioni disseminate polmonari ed extrapolmonari croniche sintomatiche a diversi antifungini azolici orali è stata studiata in grandi studi multicentrici, in aperto, non randomizzati dal gruppo di studio Mycoses, così come da altri ricercatori . La maggior parte dei pazienti in questi studi è stata trattata per periodi che vanno da mesi a anni e aveva mostrato una diminuzione del numero di sintomi, un miglioramento dell’aspetto delle radiografie del torace o delle lesioni extrapolmonari, una diminuzione delle concentrazioni di anticorpi di tipo CF nel siero o nel liquido cerebrospinale e la conversione delle colture di espettorato da positivo a negativo per C. immitis. Le colture di follow-up di campioni provenienti da lesioni extrapolmonari avrebbero spesso richiesto procedure invasive e spesso non sono state eseguite. Inoltre, quando la terapia è stata interrotta, queste anomalie spesso si sono ripresentate, suggerendo che la sterilizzazione delle lesioni non è stata compiuta . È stato completato uno studio randomizzato di itraconazolo contro fluconazolo e i risultati saranno presto disponibili.

Valori. Il valore principale è offerto ai pazienti che ricevono il trattamento. La coccidioidomicosi non è contagiosa per via respiratoria; pertanto, il controllo delle singole infezioni non avrà ulteriori benefici per la salute pubblica.

Benefici, danni e costi. L’identificazione precoce e il trattamento delle complicanze diminuiranno la quantità di distruzione dei tessuti e la conseguente morbilità. Una terapia efficace è potenzialmente salvavita.

L’uso di amfotericina B genera spesso effetti spiacevoli. I rischi chirurgici dipendono dalla procedura specifica.

Il costo del farmaco antifungino è alto, nell’intervallo di $5000–$20.000 per anno di trattamento. Per la gestione di pazienti critici con coccidioidomicosi, ci sono notevoli costi aggiuntivi tra cui il supporto di terapia intensiva per molti giorni o settimane.

Gestione di entità cliniche

Nelle seguenti sezioni, ci sono descrizioni di strategie di gestione per diverse manifestazioni di coccidioidomicosi. Ogni raccomandazione è seguita da un riferimento tra parentesi alla categoria e al grado di malattia. La categoria (A–E) indica la forza di ciascuna raccomandazione a favore o contro l’uso e il grado (I, II o III) indica la qualità delle prove su cui si basa la raccomandazione (vedere Sobel per le definizioni di categorie e gradi).

Le descrizioni sono state sviluppate attraverso una serie di bozze riviste da un comitato di scrittura composto dai principali contributori di pazienti agli studi clinici per nuove terapie per le infezioni da C. immitis. La penultima bozza è stata esaminata per un commento dagli operatori sanitari in una sessione aperta il 3 aprile 1998, in associazione con la riunione annuale del gruppo di studio coccidioidomicosi a Visalia, in California.

Infezione respiratoria primaria

Non complicata. Gestione delle infezioni respiratorie primarie dovute a C. immitis è molto controverso a causa della mancanza di sentieri prospettici e controllati. Per molti, se non la maggior parte, pazienti, la gestione può contare su rivalutazione periodica dei sintomi e dei risultati radiografici per assicurare la risoluzione senza trattamento antifungino. D’altra parte, alcune autorità propongono il trattamento di tutti i pazienti sintomatici (CIII). Fattori di rischio concomitanti (ad esempio, infezione da HIV, trapianto di organi o alte dosi di corticosteroidi) o evidenza di infezioni insolitamente gravi devono portare all’inizio della terapia antifungina (AII). La diagnosi di infezione primaria durante il terzo trimestre di gravidanza o immediatamente nel periodo postpartum dovrebbe sollevare considerazione per il trattamento (AIII). Durante la gravidanza, l’amfotericina B è il trattamento di scelta perché il fluconazolo e probabilmente altri antifungini azolici sono teratogeni (AIII).

Nonostante le opinioni variano su i fattori più importanti per giudicare la gravità, gli indicatori comunemente usati sono la perdita di peso di >10%, intensa sudorazione notturna persistente per >3 settimane, infiltrati che coinvolge più della metà di 1 di polmone o di porzioni di entrambi i polmoni, prominente o persistente adenopatia ilare, le concentrazioni di CF anticorpi C. immitis di >1:16, determinata da un metodo di riferimento o di un titolo equivalente , mancato sviluppo di ipersensibilità cutanea a coccidioidal antigeni, l’incapacità di lavorare, o se i sintomi persistono per >2 mesi. Le persone di origine africana o filippina hanno un rischio maggiore di diffusione, e questo fatto può anche essere preso in considerazione (BIII). Le terapie comunemente prescritte comprendono gli antifungini orali attualmente disponibili dell’azolo alle loro dosi raccomandate. I cicli di trattamento tipicamente raccomandati vanno da 3 a 6 mesi.

Polmonite diffusa. Quando gli infiltrati reticulonodulari o miliari bilaterali sono prodotti da C. immitis, c’è probabilmente uno stato di immunodeficienza sottostante. La terapia di solito inizia con amfotericina B (AIII). Sono spesso necessarie diverse settimane di terapia per produrre una chiara evidenza di miglioramento. Dopo questo periodo durante la convalescenza, il trattamento con amfotericina B può essere interrotto e sostituito con terapia antifungina azolica orale (BIII). In combinazione, la durata totale della terapia deve essere di almeno 1 anno e, per i pazienti con immunodeficienza grave, la terapia con azoli per via orale deve essere continuata come profilassi secondaria (AIII). Poiché la polmonite diffusa dovuta a C. immitis è solitamente una manifestazione di fungemia, i pazienti devono essere valutati per altre lesioni extrapolmonari che possono anche richiedere attenzione.

Nodulo polmonare asintomatico

Se si determina che un nodulo solitario è dovuto a C. immitis con mezzi non invasivi o mediante aspirazione con ago sottile, non è necessaria una terapia antifungina specifica o una resezione (EIII). Allo stesso modo, in assenza di immunosoppressione significativa, la terapia antifungina non è raccomandata se la lesione è completamente resecata e la diagnosi è determinata dall’esame del tessuto asportato.

Cavità polmonare

Asintomatica. Molte cavità dovute a C. immitis sono benigne nel loro corso e non richiedono un intervento. Tali cavità ospitano funghi vitali e colture di espettorato o altre secrezioni respiratorie producono comunemente colonie di C. immitis. La maggior parte delle autorità non considerano queste caratteristiche di cavità asintomatiche motivo sufficiente per iniziare il trattamento. Inoltre, in assenza di studi clinici controllati, mancano prove che la terapia antifungina abbia un effetto salutare sul decorso delle cavità coccidioidali asintomatiche (BIII). Con il passare del tempo, alcune cavità scompaiono, ovviando alla necessità di un intervento. Sebbene il follow-up indefinito senza intervento sia appropriato per molti pazienti, un’eventuale resezione da 1 a diversi anni dopo l’identificazione della cavità può essere raccomandata per evitare complicazioni future, specialmente se la cavità è ancora rilevabile dopo 2 anni, se dimostra un allargamento progressivo o se è immediatamente adiacente alla pleura (BIII).

Sintomatico. Le complicanze delle cavità coccidioidali sono disagio locale, superinfezione con altri funghi o possibilmente batteri o emottisi. Se si verificano queste complicanze, la terapia orale con antimicotici azolici può comportare un miglioramento, sebbene la ricorrenza dei sintomi, almeno in alcuni pazienti, si verifichi al termine della terapia. Dove i rischi chirurgici non sono insolitamente alti, la resezione delle cavità localizzate probabilmente risolverà il problema e può essere raccomandata come approccio alternativo alla terapia cronica o intermittente.

Rotto. La rottura di una cavità coccidioidea nello spazio pleurico che si traduce in piopneumotorace è una complicazione rara ma ben riconosciuta . Per i pazienti giovani, altrimenti sani, la chiusura chirurgica mediante lobectomia con decorticazione è la gestione preferita (AII). La terapia antifungina è raccomandata per la copertura, particolarmente nei casi acuti con la malattia attiva, il ritardo della diagnosi, o le malattie coesistenti (CIII). Per i pazienti per i quali la diagnosi è stata ritardata ≥1 settimana o in cui ci sono malattie coesistenti, gli approcci di gestione sono meno uniformi e possono includere cicli di terapia con amfotericina B o antimicotici azolici orali prima dell’intervento chirurgico, o drenaggio del tubo toracico senza intervento chirurgico (CIII).

Polmonite fibrocavitaria cronica

Il trattamento iniziale della polmonite fibrocavitaria cronica è con antimicotici azolici orali (AII). Se le condizioni del paziente migliorano sufficientemente, la terapia deve essere continuata per almeno 1 anno. Se la terapia non è soddisfacente, le alternative stanno passando a un antimicotico azolico alternativo, aumentando la dose di fluconazolo se inizialmente era l’azolo orale selezionato e somministrando la terapia con amfotericina B (BIII). La resezione chirurgica può essere un’opzione utile per lesioni refrattarie ben localizzate o in cui si è verificata emottisi significativa.

Infezione disseminata, extrapolmonare

Non meningea. La terapia viene solitamente iniziata con antimicotici azolici orali (AII). Gli studi clinici hanno usato 400 mg/d di ketoconazolo, itraconazolo o fluconazolo. Alcuni esperti raccomandano dosaggi più elevati di fluconazolo (BIII). L’amfotericina B è una terapia alternativa, specialmente se le lesioni sembrano peggiorare rapidamente e si trovano in posizioni particolarmente critiche come la colonna vertebrale (BIII). Il dosaggio di amfotericina B è simile a quello per il trattamento della polmonite coccidioidea diffusa, sebbene la durata possa essere più lunga. Lo sbrigliamento chirurgico o la stabilizzazione è una misura aggiuntiva occasionalmente importante se non critica.

Meningite. La terapia con fluconazolo orale è attualmente preferita. Il dosaggio utilizzato negli studi clinici riportati è stato di 400 mg / die (AII) . Alcuni medici iniziano la terapia con 800 o 1000 mg/die di fluconazolo (BIII). Sono stati riportati anche dosaggi di itraconazolo pari a 400-600 mg/die relativamente efficaci (BII). Alcuni medici iniziano la terapia con amfotericina B intratecale oltre a un azolo sulla base della loro convinzione che le risposte siano più rapide con questo approccio. La dose e la durata di amfotericina B intratecale in questa circostanza non sono state definite (CIII). I pazienti che rispondono alla terapia con azoli devono continuare questo trattamento indefinitamente (AIII).

L’idrocefalo richiede quasi sempre uno shunt per la decompressione (AIII). L’idrocefalo può svilupparsi indipendentemente dalla terapia utilizzata e non è necessario passare a una terapia alternativa (BIII). I pazienti che non rispondono al trattamento con fluconazolo o itraconazolo sono candidati alla terapia intratecale con amfotericina B con o senza continuazione del trattamento con azolo. La dose intratecale di amfotericina B varia normalmente da 0,01 a 1,5 mg; viene somministrata ad intervalli che vanno da giornalieri a settimanali, iniziando con una dose bassa e aumentando fino alla comparsa di intolleranza del paziente.