Linfomi nella malattia celiaca: l’evidenza di un aumentato rischio di linfoma di tipo diverso da enteropatia tipo di linfoma a cellule T | Gut
il Nostro studio, che è il primo grande scala in base alla popolazione di valutazione di linfoma caratteristiche nella malattia celiaca, ha dimostrato che l’associazione tra malattia celiaca e linfomi non si limita a ETTL, ma anche ad altri tipi di Linfomi a cellule T e, cosa più importante, Linfomi a cellule B, che costituiscono la stragrande maggioranza dei linfomi maligni nella popolazione generale. Infatti, i casi ETTL comprendevano solo un terzo dei casi di NHL e la metà di tutti i linfomi a cellule T nel nostro studio, valori marcatamente inferiori a quelli riportati in precedenza.4-8, 24 Inoltre, per quanto riguarda la posizione, il nostro studio ha indicato che l’associazione non era limitata ai linfomi gastrointestinali primari, ma includeva anche linfomi maligni al di fuori del tratto gastrointestinale del fenotipo delle cellule B e T. Pochi studi precedenti hanno classificato i linfomi maligni associati alla celiachia utilizzando moderni metodi di immunotenitura.7,8,11 In uno di questi, 23 dei 24 casi esaminati erano ETTL.8 In un altro, 11 su 13 linfomi erano del tipo a cellule T e otto erano di origine intestinale (nodale o extranodale).7 Entrambi gli studi hanno tuttavia incluso linfomi insorti prima della diagnosi di celiachia che potrebbero aver favorito tipi di linfomi che avrebbero avviato indagini per la potenziale celiachia (cioè linfomi gastrointestinali, in particolare del fenotipo delle cellule T). Studi precedenti, principalmente serie di casi, hanno riportato prevalentemente casi con origine tumorale gastrointestinale.1,4-6,24 Limitazioni tra cui coorti di celiachia scarsamente definite1, 5,6 e reclutamento di casi principalmente da ospedali universitarii4, 6 possono aver portato a una sovrarappresentazione di casi insoliti sia per quanto riguarda la celiachia che il linfoma. Un recente studio di controllo dei casi basato sulla popolazione italiana di NHL (inclusi sei casi associati alla celiachia) ha riportato un aumento degli odds ratio (ORs) vicino a 20 volte per il linfoma a cellule T associato alla celiachia e NHL gastrointestinale primario, rispettivamente, ma la precisione era bassa e le OR di NHL a cellule B e NHL non intestinale non sono state quantificate.11 Un basso tasso di partecipazione dei casi (<50%) e l’esclusione dei pazienti già in trattamento hanno ulteriormente limitato le inferenze dallo studio. È interessante notare che uno studio svedese basato sulla popolazione di linfomi maligni in associazione con dermatite erpetiforme (una malattia della pelle di intolleranza al glutine strettamente correlata alla celiachia) ha classificato cinque dei nove casi esaminati (un mix di linfomi prevalenti e incidenti) come cellule B NHL.25
I punti di forza del nostro studio includono le dimensioni relativamente grandi, la coorte di pazienti ospedalizzati con celiachia definita in modo prospettico e la valutazione completa dell’esito attraverso il registro dei tumori basato sulla popolazione. Queste caratteristiche ci hanno permesso non solo di caratterizzare la distribuzione interna dei tipi di linfoma incidente, ma anche di quantificare i rischi relativi rispetto alla popolazione generale per i principali sottotipi di linfoma. Il progetto è servito anche a ridurre il rischio di pregiudizi di selezione e accertamento (che agirebbero per favorire casi con caratteristiche di malattia insolite). Per ridurre il rischio di bias di rilevamento, abbiamo incluso solo individui in cui la diagnosi di celiachia precedeva quella di linfoma e, quando tutte le analisi sono state ripetute con esclusione del primo anno di follow-up, i risultati non sono cambiati in modo notevole. Un altro punto di forza è stata la convalida approfondita delle diagnosi sia della celiachia che del linfoma maligno attraverso cartelle cliniche e revisione dell’istologia tumorale utilizzando tecniche moderne, riducendo al minimo il rischio di errori di classificazione.
Il nostro studio è stato limitato a persone mai ricoverate in ospedale con una diagnosi di celiachia. I pazienti in studio rappresentano quindi un sottoinsieme (tra il 5% e il 50% a seconda della fascia di età e della prevalenza stimata della vera celiachia nella popolazione di riferimento) di tutti gli individui con celiachia diagnosticata o non diagnosticata in Svezia durante il periodo di studio. Tutte le cure ospedaliere in Svezia sono pubbliche e basate sulla popolazione, e i rinvii si basano sulla geografia piuttosto che sulla situazione finanziaria. Pertanto, la restrizione ai pazienti ospedalizzati non dovrebbe aver introdotto pregiudizi basati su fattori socioeconomici, ma potrebbe aver limitato la generalizzabilità dei risultati. Se i pazienti ospedalizzati con celiachia differiscono da quelli diagnosticati e trattati solo come pazienti ambulatoriali, i nostri risultati potrebbero non essere direttamente applicabili a tutti i soggetti celiaci. Tuttavia, poiché la biopsia diagnostica è stata spesso eseguita in ospedale durante la prima parte del periodo di studio, la nostra coorte generatrice di linfomi è molto probabilmente composta da un mix di pazienti ospedalizzati per ragioni diagnostiche o terapeutiche e/o per condizioni mediche concomitanti. Nonostante le differenze di design, dimensioni e popolazione in studio, i nostri risultati per quanto riguarda i linfomi a cellule T e gastrointestinali sono coerenti con quelli dello studio italiano basato sulla popolazione recentemente riportato.11
Il variegato schema dei sottotipi di linfoma associati alla celiachia segnalati potrebbe essere influenzato (a parte le differenze nelle dimensioni e nella struttura dello studio) da cambiamenti nel tempo delle caratteristiche dei pazienti affetti da celiachia prevalente e incidentale. Abbiamo osservato una tendenza decrescente nei linfomi a cellule T su periodi di calendario successivi dagli 1970 agli 1990. A causa dell’incertezza della percentuale prevista di cellule T durante diversi periodi di tempo, questa tendenza dovrebbe tuttavia essere interpretata con cautela. Tuttavia, in uno studio regionale basato sulla popolazione svedese in cui tutti i linfomi incidenti diagnosticati dal 1969 al 1987 sono stati riclassificati in base al fenotipo immunitario,20 è stata osservata una proporzione di cellule T nell’intervallo dell ‘ 8% di tutti i NHL (informazioni non pubblicate), che è approssimativamente la stessa descritta per gli 1990 (comunicazione personale, studio sul linfoma svedese-danese in corso).19 Se la tendenza osservata è vera, potrebbe essere dovuta ad una percentuale crescente di casi silenziosi o lievi di celiachia diagnosticati negli ultimi anni con un rischio presumibilmente inferiore di NHL a cellule T, un possibile effetto protettivo di una dieta priva di glutine suggerito in alcuni studi,26,27 e/o ad una diminuzione temporale di altri determinanti del linfoma a cellule T. Inoltre, a causa delle incertezze delle proporzioni attese di NHL delle cellule B gastrointestinali primarie e NHL delle cellule T gastrointestinali, non abbiamo stimato i rischi relativi rispettivamente per le cellule B intestinali o non intestinali o per le cellule T NHL. Tuttavia, i confronti conservativi con i numeri attesi di NHL intestinale in generale da un lato e NHL non intestinale e T globalmente dall’altro, suggeriscono un aumento dei rischi per tutte e quattro le entità separate (NHL delle cellule B intestinali/non intestinali, NHL delle cellule T intestinali/non intestinali). Nel nostro studio, i pazienti con linfomi a cellule T e ETTL sono sopravvissuti leggermente più a lungo rispetto ai precedenti rapporti.6-8, 28 In confronto, una percentuale maggiore dei nostri pazienti è stata diagnosticata nelle prime fasi della malattia (I e II) e molto probabilmente hanno anche beneficiato di protocolli di trattamento più moderni.
Poiché non siamo stati in grado di rivedere istologicamente tutti i casi di linfomi maligni che si verificano nella coorte (ma l ‘ 85%) e abbiamo incluso solo i casi esaminati nelle analisi, le stime di rischio presentate sono leggermente sottostimate. Inoltre, poiché le diagnosi di celiachia nella coorte sottostante non sono state convalidate dall’esame di tutte le 10 000 cartelle cliniche, è probabile che la coorte contenga un certo numero di individui erroneamente registrati con celiachia. Il risultato (un’inflazione del numero atteso di linfomi maligni) porterebbe tuttavia anche a sottostimare i rischi relativi in tutti i sottotipi e non introdurrebbe differenze artefatte tra le stime specifiche del sottotipo. Inoltre, le stime specifiche del sottotipo di rischio per linfomi rari (cioè NHL a cellule T) potrebbero anche rappresentare sottostime dei veri rischi relativi dovuti all’inflazione del numero atteso di casi di linfoma raro nella popolazione di riferimento da parte dei pazienti celiaci stessi (diagnosticati e non diagnosticati). Tuttavia, la conclusione rimane essenzialmente la stessa: il rischio relativo di NHL delle cellule T in associazione con la celiachia, comprese le forme intestinali rare, è altamente aumentato.
I meccanismi biologici alla base dello sviluppo di ETTL nella mucosa intestinale atrofica sensibile al glutine sono stati ampiamente esplorati. Cellier et al hanno suggerito uno stadio transitorio della malattia refrattaria al glutine con cloni anormali di linfociti T intraepiteliali che possono essere classificati come linfoma a cellule T associato a enteropatia criptica.29 Non è noto se la patogenesi dei linfomi a cellule T non intestinali implichi lo stesso meccanismo, ma un gruppo francese ha recentemente riferito che i linfociti intraepiteliali monoclonali aberranti si diffondono frequentemente nel sangue e in altre parti del tratto gastrointestinale.È probabile che l ‘ associazione osservata con linfomi a cellule B coinvolga altre vie patogene. La celiachia è attualmente considerata, almeno in parte, una malattia autoimmune caratterizzata da infiammazione cronica.31 Un certo numero di altri disturbi autoimmuni e infiammatori, alcuni dei quali si verificano in eccesso in individui con celiachia,32,33 sono stati associati ad un aumentato rischio di linfomi maligni e NHL a cellule B in particolare (ad esempio, artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, LES, disturbi autoimmuni della tiroide, sarcoidosi, tubercolosi).34-36 Nel nostro studio, il gruppo di pazienti con NHL a cellule B ha avuto una sorprendente predominanza del sesso femminile e un’alta frequenza di altri disturbi autoimmuni e infiammatori (44% di NHL a cellule B v 5% tra i casi di NHL a cellule T aveva una storia registrata di altre malattie autoimmuni (prevalentemente malattie della tiroide) o tubercolosi). Una storia di malattia della tiroide potrebbe aver confuso l’associazione osservata tra celiachia e NHL delle cellule B. Tuttavia, il rischio a basso range aumenta per i linfomi riportati nella maggior parte dei disturbi autoimmuni o infiammatori, 35 insieme alla, sebbene aumentata, ancora relativamente bassa prevalenza di altre malattie autoimmuni nella malattia celiaca32, 33 non sarebbe sufficiente a creare un rischio significativamente aumentato per la NHL delle cellule B. Può darsi che lo sviluppo di NHL a cellule B intestinali nella celiachia sia concettualmente simile a quello del linfoma di MALTO della ghiandola parotide nella sindrome di Sjögren o del linfoma di MALTO gastrico in presenza di infezione da Helicobacter, 37 ma anche che la celiachia diventi particolarmente linfomagena in individui con una concomitante condizione autoimmune o predisposizione.
In conclusione, abbiamo dimostrato, per la prima volta, che la celiachia è associata a una varietà molto maggiore di tipi di linfoma maligno rispetto a quanto mostrato in precedenza, con una marcata tendenza nel periodo di calendario. Infatti, le cellule B non intestinali e le cellule T NHL insieme costituivano la maggior parte dei linfomi maligni associati alla celiachia nella nostra coorte basata sulla popolazione identificata prospetticamente. Negli ultimi anni, la celiachia è emersa come un modello in vivo dell’interazione tra fattori ambientali (gliadina), autoimmunità e infiammazione cronica. I nostri risultati suggeriscono che, oltre a questo, la celiachia può anche essere un modello utile per il potenziale linfomagenico associato all’autoimmunità e all’infiammazione cronica.
