Metotrexato, un Anti-infiammatorio, non Riesce a minor Rischio di Eventi Cardiovascolari: CIRT

CHICAGO, IL—Low-dose methotrexate, un aspecifico agente anti-infiammatorio, usato per il trattamento di artrite reumatoide e di altre malattie autoimmuni, non è riuscito a evitare eventi cardiovascolari tra i pazienti con una precedente MI o malattia coronarica multivasale, secondo i risultati di un Cuore Nazionale, Polmone ed Istituto di Sangue (NHLBI)-studio sponsorizzato dal.

Lo studio di riduzione dell’infiammazione cardiovascolare (CIRT), presentato alle sessioni scientifiche dell’American Heart Association 2018 e pubblicato contemporaneamente sul New England Journal of Medicine, probabilmente elimina il metotrexato come opzione economica per il trattamento del rischio infiammatorio residuo tra i pazienti che ricevono una terapia con statine di base. Infatti, il metotrexato non ha avuto alcun effetto sui livelli di interleuchina-1β, interleuchina-6 o proteina C-reattiva (CRP), tutti i marcatori di infiammazione.

I risultati contrastano con lo studio CANTOS precedentemente pubblicato, uno studio che ha mostrato che il trattamento con canakinumab, un anticorpo monoclonale completamente umano che neutralizza specificamente l’interleuchina-1β, ha ridotto il rischio di eventi cardiovascolari quando aggiunto alla terapia medica ottimale.

“I due studi—CANTOS e CIRT—sono stati progettati in parallelo e hanno funzionato in parallelo”, ha detto a TCTMD Paul Ridker, MD (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA), che ha guidato entrambi gli studi. “Allora, speravamo di avere due oscillazioni del pipistrello. Con uno, uno spettro molto ristretto mirato anti-infiammatorio – che era ovviamente CANTOS-ma non sapevamo 8 o 9 anni fa se la nostra intuizione sulla biologia era corretta o meno. Quindi volevamo anche avere una seconda oscillazione del pipistrello usando un antinfiammatorio generico, economico e ad ampio spettro che è ben noto per essere clinicamente efficace, almeno per l’artrite reumatoide.”

Ridker considera CANTOS come uno studio” proof-of-concept ” e considera CIRT come uno studio neutrale altamente informativo. Senza alcun beneficio osservato con metotrexato, i ricercatori possono home in sulla via biologica appropriata per il futuro sviluppo di farmaci anti-infiammatori.

“Suppongo che sarebbe stato bello se il metotrexato a basse dosi da solo fosse stato efficace, ma non avendo alcun impatto sugli eventi e non avendo alcun impatto sul percorso ormai provato, direi che prendiamo le due prove insieme e abbiamo un percorso diretto verso il futuro”, ha detto Ridker. “Quando parliamo di rischio infiammatorio residuo, ora sappiamo che stiamo parlando di rischio residuo in questa via interleuchina-1β a interleuchina-6, che sembra essere la via che aumenta la CRP. Sono informazioni molto utili.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphia, PA), che non è stato coinvolto in nessuno studio, rimane “rialzista” sul targeting dell’infiammazione per ridurre il rischio residuo di malattie cardiovascolari nonostante i dati di CIRT.

” A meno che il nostro modello è completamente sbagliato-il modello di: l’aterosclerosi ha l’infiammazione al centro di ciò che pensiamo stia succedendo—penso che sia solo una questione di capire diversi strumenti e renderli terapeutici finanziariamente validi”, ha detto Soffer. “Penso che saremo in grado di migliorare i risultati clinici mentre andiamo avanti. E posso immaginare di trattare i pazienti con livelli di colesterolo LDL di 30 mg / dL, mirando anche alla CRP o all’infiammazione.”

CIRT fermato per inutilità

In CIRT, i ricercatori hanno randomizzato i pazienti con precedente infarto miocardico o malattia coronarica multivasale in aggiunta al diabete di tipo 2 o alla sindrome metabolica a metotrexato a basse dosi (15-20 mg) o placebo corrispondente. Lo studio è stato interrotto dal Data and Safety Monitoring Board per inutilità dopo una mediana di 2,3 anni, a quel punto 4.786 dei 6.158 pazienti eleggibili avevano completato la fase di rodaggio e sono stati randomizzati al trattamento. L’età media dei pazienti era di 66 anni, il 19% erano donne e il 22% identificato come non bianchi o ispanici. Più del 60% dei pazienti si è qualificato per lo studio con una precedente IM.

In termini di endpoint primario originale, l’uso di metotrexato non è riuscito a ridurre il rischio di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o morte cardiovascolare (HR 1,01; IC al 95% 0,82-1,25). A gennaio 2018, sulla base di una revisione da parte della NHLBI e di un pannello indipendente, l’endpoint primario è stato ampliato per includere il ricovero in ospedale per angina instabile che ha portato a una rivascolarizzazione urgente. Lo scopo dell’endpoint ampliato era quello di fornire una maggiore potenza statistica con una dimensione complessiva del campione inferiore. Tuttavia, anche con l’endpoint espanso, lo studio è stato interrotto per inutilità (HR 0,96; IC al 95% 0,79-1,16). Non è stato osservato alcun effetto del trattamento su nessuno degli endpoint secondari.

Ci sono stati significativamente più eventi avversi con metotrexato, ma nessuna differenza nel rischio di infezione grave, disturbi gastrointestinali, disturbi neurologici o emorragia rispetto al placebo. Il metotrexato è stato associato ad una maggiore incidenza di tumori della pelle non a cellule basali.

“Non c’era nulla di imprevisto o terribilmente preoccupante, e penso che sia importante per il futuro degli inibitori infiammatori nello spazio aterosclerosi”, ha detto Ridker. “Se si colpisce il percorso giusto, è clinicamente efficace, ed entrambi questi percorsi non hanno portato con sé alcuna tossicità di cui molte persone erano preoccupate. Penso che il futuro sia piuttosto luminoso per gli inibitori dell’infiammazione.”

Al contrario, Sanjay Kaul, MD (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA), che ha riconosciuto che CANTOS ha spostato l’ago in avanti per l’ipotesi infiammatoria, ha detto che rimane un sacco di dubbi sul futuro, in particolare alla luce dei deludenti risultati CIRT.

“Ci sono molte prove sperimentali e precliniche a sostegno dell’ipotesi infiammatoria, ma quando si guardano le prove interventistiche, direi che prima di CANTOS la preponderanza dei dati non supportava l’ipotesi infiammatoria”, ha detto Kaul a TCTMD. Ad esempio, gli studi che testano gli inibitori della fosfolipasi A2 associata alle lipoproteine, come STABILITY, SOLID-TIMI 52 e VISTA-16, non hanno avuto alcun impatto sugli esiti clinici. Inoltre, numerosi studi pubblicati nel corso degli anni hanno mostrato prove di danno con inibitori della Cox-2, steroidi e persino con anakinra, un antagonista del recettore dell’interleuchina-1 testato nel piccolo studio cardiaco MRC-phase di fase II.

“Abbiamo diverse linee di prove che dimostrano che quando cerchiamo di sopprimere la via infiammatoria, non siamo in grado di replicare i risultati mostrati negli studi sperimentali che dimostrano che l’infiammazione potrebbe essere coinvolta”, ha detto Kaul. “Come qualcuno che non è intimamente coinvolto con gli studi infiammatori, la mia prospettiva è che a conti fatti ci sono più dati negativi che dati positivi.”

Lo studio a basse dosi di colchicina (LoDoCo), che ha testato il farmaco antinfiammatorio per la prevenzione secondaria degli eventi cardiovascolari in 532 pazienti, era promettente, ma c’era un alto tasso di intolleranza gastrointestinale alla colchicina, ha detto Kaul. La colchicina è attualmente in fase di test in uno studio molto più ampio su pazienti con malattia coronarica stabile e Kaul ritiene che LoDoCo 2 sia il “filo sottile” su cui pende l’ipotesi infiammatoria.

Andando dopo i pazienti con infiammazione

Parlando con TCTMD, Ridker ha sottolineato che nonostante entrambi gli studi che testano agenti anti-infiammatori, CIRT e CANTOS erano molto diversi. Soprattutto, CIRT non ha incluso pazienti con infiammazione estesa. Infatti, i livelli basali di CRP ad alta sensibilità erano solo 1,53 mg / L nei pazienti trattati con metotressato.

Subodh Verma, MD (Università di Toronto, Canada), uno degli investigatori del CIRT, ha affermato che l’ipotesi dell’infiammazione rimane praticabile e che è supportata da ricerche di biologia vascolare che dimostrano che l’infiammazione svolge un ruolo importante nello sviluppo dell’aterosclerosi.

“In superficie, le persone potrebbero guardare CIRT e dire che era neutrale per il beneficio, ma quando si guarda attentamente è evidente che la popolazione di pazienti reclutati non aveva un rischio infiammatorio residuo”, ha detto Verma a TCTMD. “Poiché non avevano infiammazione residua o evidenza di infiammazione, è difficile aspettarsi che una terapia antinfiammatoria funzioni. Questo è in netto contrasto con lo studio CANTOS, che ha imposto ai pazienti di essere selezionati e randomizzati solo se avevano prove di infiammazione. CIRT è un ottimo controllo negativo per suggerire fondamentalmente che se non si ha infiammazione, il metotrexato non funziona.”

Nei futuri studi clinici che testano gli inibitori dell’infiammazione, sarà importante misurare la CRP o altri biomarcatori per garantire che i pazienti con infiammazione vengano reclutati, ha affermato Verma. Soffer ha anche suggerito che CIRT non pone fine al test del metotrexato a basse dosi per la prevenzione degli eventi cardiovascolari.

“Se dovessimo rifare lo studio, ma questa volta rendere elevata la CRP parte dei criteri di inclusione, non sarei completamente pessimista sul potenziale beneficio del metotrexato”, ha detto Soffer.

A TCTMD, Ridker ha spiegato che quando CIRT e CANTOS sono stati progettati, hanno deliberatamente selezionato pazienti con malattie cardiovascolari stabili-al contrario dei pazienti con ACS, tra i quali l’infiammazione potrebbe essere più prevalente—perché c’era la preoccupazione che un antinfiammatorio potesse compromettere la guarigione delle ferite. Nei pazienti con STEMI, ad esempio, gli agenti antinfiammatori potrebbero teoricamente compromettere la guarigione delle ferite e provocare la rottura del miocardio, il che porterebbe effettivamente alla fine di entrambi gli studi. Avevano sperato che includendo pazienti con diabete di tipo 2 o sindrome metabolica avrebbero catturato una popolazione di pazienti che potrebbero trarre beneficio dalla terapia anti-infiammatoria.

Andando avanti con agenti antinfiammatori

Da parte sua, Kaul ritiene anche che l’ipotesi infiammatoria rimanga difendibile, ma ha detto che la convalida “implica che il targeting delle molecole coinvolte nell’infiammazione riduce il rischio cardiovascolare.”Con questo ultimo studio,” stiamo guardando più prove nulle e CIRT rafforza il mio punto di vista”, ha osservato.

Andando avanti, Kaul ha detto che è necessario che le opzioni terapeutiche non siano proibitive. Canakinumab, che è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento di disturbi infiammatori rari, costa $16.000 al mese. La FDA ha recentemente rifiutato un’indicazione cardiovascolare per canakinumab, sebbene Novartis abbia cercato un’indicazione solo per i pazienti che hanno risposto alla terapia (quelli con livelli di CRP in trattamento inferiori a 2 mg/L).

A TCTMD, Ridker ha detto che il percorso da interleuchina-1β a interleuchina-6, che è specificamente mirato da canakinumab, è supportato non solo da CANTOS ma anche da dati di randomizzazione mendeliana. Esiste anche un’ampia ricerca biologica che dimostra che i livelli di interleuchina-6 sono predittivi del rischio cardiovascolare.

“Altrettanto importante, abbiamo già agenti a monte ea valle dall’inibizione dell’interleuchina-1β”, ha affermato Ridker. “Se vai a monte, sei al NLRP3 inflammasome e ci sono diversi potenziali farmaci disponibili per via orale in fase di sviluppo come inibitori NLRP3. Questo è piuttosto eccitante perché a differenza di un anticorpo monoclonale, questi farmaci sarebbero relativamente economici.”Inoltre, ci sono inibitori dell’interleuchina-6 approvati dalla FDA e, mentre sono più costosi, sarebbero anche potenziali opzioni.

“Ora abbiamo un ottimo senso del bersaglio corretto andare avanti”, ha detto Ridker. “Questa è la vittoria biologica di”, ha detto Ridker.