Nuove Intuizioni Poco Conosciuto Ma il Comune Difetto di Nascita: Ernia Diaframmatica Congenita

Mar 25, 2015 12:00 PM

Ascolta un’intervista sulla ricerca sulla Radio Scope.

(Salt Lake City) – L’ernia diaframmatica congenita (CDH) non è così conosciuta come la distrofia muscolare e la fibrosi cistica, ma come loro è un difetto alla nascita potenzialmente letale ed è altrettanto comune. Che si verificano in uno su 2.500 nascite, CDH fa sì che le budella e il fegato sporgano attraverso un diaframma difettoso e nella cavità toracica, dove interferiscono con i polmoni.

Sebbene molte mutazioni genetiche siano state collegate al CDH, un nuovo studio della University of Utah School of Medicine è il primo a dimostrare un legame tra variazione genetica e un meccanismo fisiologico che dà origine a difetti nel diaframma. La ricerca indica un ruolo cruciale per il tessuto connettivo nel CDH e nel guidare il normale sviluppo del diaframma. Questi risultati sono pubblicati su Nature Genetics.

Ricerca come questa potrebbe dire ai medici quando e come il CDH si verifica nello sviluppo fetale, aprendo la porta a trattamenti preventivi. “Abbiamo appreso che questi difetti si verificano molto presto, molto prima di quanto si pensasse”, afferma Gabrielle Kardon, Ph. D., professore associato di genetica umana e ricercatore principale dello studio. Ha sottolineato che non ci sono attualmente interventi terapeutici per prevenire il CDH, e anche con la patch chirurgica dei diaframmi CDH sta “uccidendo silenziosamente la metà dei bambini colpiti” – riferendosi al tasso di mortalità del 50 per cento con questa condizione. Il suo laboratorio è pronto a testare se i farmaci possono prevenire il difetto di nascita nei modelli animali.

Lo studio è iniziato con una domanda di sviluppo: come viene costruito il diaframma man mano che l’embrione cresce? Il diaframma è l’unico muscolo scheletrico essenziale. È necessario per respirare e agisce come una barriera che separa il fegato e le budella dal cuore e dai polmoni. Mentre è noto che il diaframma maturo è composto da un muscolo a cupola circondato da tessuto connettivo che si attacca ai tendini e alle ossa, come si sviluppa il diaframma è stato un mistero. I ricercatori geneticamente etichettati diverse popolazioni cellulari nei topi, una tecnica utilizzata per visualizzare come le cellule si uniscono per rendere il diaframma. Sorprendentemente, hanno scoperto che le cellule del tessuto connettivo sono fondamentali: inviano segnali molecolari che dicono alle cellule muscolari come assemblare correttamente.

Se il tessuto connettivo è importante per il normale sviluppo del diaframma, potrebbe anche essere coinvolto nel CDH. “Abbiamo molti dati che suggeriscono che il CDH è dovuto a mutazioni genetiche”, afferma Kardon. “Ma non c’è linea che colleghi la mutazione genetica al difetto del diaframma.”Il team ha visto che nei topi, le cellule del tessuto connettivo del diaframma esprimevano un gene, Gata4. Le mutazioni in questo stesso gene sono state fortemente correlate con CDH negli esseri umani. Ciò ha suggerito che i difetti genetici all’interno del tessuto connettivo potrebbero essere una causa di CDH.

Hanno testato la loro ipotesi mettendo a tacere il gene Gata4 nelle cellule del tessuto connettivo e osservando come questo ha influenzato lo sviluppo. In ogni caso in cui il gene Gata4 è stato “eliminato”, il topo ha sviluppato un’ernia nel suo diaframma.

Ma come si forma l’ernia? Sorprendentemente, le ernie non si sono sviluppate da un buco nel diaframma, come si presumeva. Senza Gata4 nel tessuto connettivo, il muscolo si sviluppa in modo incompleto-creando una regione localizzata fatta interamente di tessuto connettivo. Mentre il fegato crescente preme su questo punto debole, il diaframma alla fine cede e il fegato si gonfia.

I loro studi genetici, aiutati da modelli al computer realizzati in collaborazione con bioingegneri, mostrano che il CDH si sviluppa solo quando una regione più debole del tessuto connettivo è circondata da tessuto muscolare più forte; controintuitivamente, i diaframmi fatti interamente di tessuto connettivo non hanno sviluppato ernie. Questi risultati mostrano che piccoli difetti nello sviluppo muscolare portano a ernie, potenzialmente rendendo più accessibile il problema sottostante. “Utilizzando il nostro modello animale di CDH, ora siamo in una posizione eccellente per testare le terapie e fornire speranza ai pazienti CDH”, afferma Kardon.

Il diaframma non è solo cruciale per la sopravvivenza dei mammiferi, ma anche unico per loro. Questo presenta un interessante problema evolutivo. “Guardi i nostri antenati più vicini e non c’è niente”, dice Kardon. “Come hai una struttura importante, da cui dipendiamo completamente, che appare molto rapidamente e completamente intera?”Tutti i mammiferi hanno diaframmi muscolari completamente formati, mentre i nostri antenati più recenti (uccelli e rettili) hanno solo un setto fatto di tessuto connettivo. Poiché questa ricerca suggerisce che qualsiasi struttura di transizione tra questi due stati sarebbe soggetta a ernie mortali, fornisce la prova del rapido sviluppo evolutivo del diaframma.

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Questo lavoro è stato reso possibile dalla University of Utah, Marzo di Dimes, e National Institute of Child Health and Development, NIH.

Il tessuto connettivo muscolare controlla lo sviluppo del diaframma ed è una fonte di ernie diaframmatiche congenite. A. Merrell, B. Ellis, Z. Fox, J. Lawson, J. Weiss, G. Kardon, Natura Genetica 25 Marzo, 2015

Ascoltare La Portata Radio per ulteriori informazioni su Ernia Diaframmatica Congenita

• Nuove Intuizioni Congential Ernia Diaframmatica (Gabrielle Kardon, Dottorato di ricerca)
• Ernia Diaframmatica Congenita: Base Risposto a Domande (University of Utah di Assistenza Sanitaria medico, Stephen Fenton, MD)
• che Cosa È Necessario Sapere Dopo un CDH Diagnosi (Stephen Fenton, MD)
• il Feto con CDH: “The Loneliest Diagnosi”(CHERUBINI rappresentante, Josh Hensley)
• Supporto per CDH Genitori (CHERUBINI rappresentante, Josh Hensley)

VIDEO

Modello di ernia mostrando più sottili, le regioni più deboli con il tessuto connettivo, ma nessun muscolo erniare in risposta alla pressione di un crescente, epatici

Struttura del embrionali del mouse membrana muscolare in rosso, tendine nel verde e nervi in blu.

Modello di ernia nell’ernia diaframmatica congenita (CDH)

Il CDH è un difetto comune che si verifica in 1 su 2.500 nascite e il 50% dei pazienti muore per complicazioni correlate. La ricerca dell’Università dello Utah fornisce nuove informazioni su come nasce il CDH, aprendo strade per la ricerca di interventi terapeutici.