OROS methylphenidate (Concerta) per il trattamento di bambini e adulti con ADHD

Introduzione

Pharmaceutical Services Division (PSD) ha richiesto un aggiornamento al 2006 Therapeutics Initiative review of Concerta (OROS MPH) per il trattamento di bambini e adulti con ADHD. Il rapporto del 2006 includeva una revisione sistematica nei bambini e negli adolescenti con ADHD. La recente presentazione include ulteriori nuove informazioni nei bambini e negli adolescenti e anche un’ulteriore nuova indicazione, per il trattamento di pazienti adulti con ADHD.

Droga

Il metilfenidato di OROS è uno stimolante del sistema nervoso centrale e una sostanza controllata nell’ambito del programma II. La tecnologia di consegna di OROS fornisce una miscela di rilascio immediato e ritardato. Entro 1 ora, le concentrazioni plasmatiche di MPH raggiungono un plateau iniziale, seguito da un aumento graduale nelle prossime 5-9 ore. La dose raccomandata è di 18-54 mg una volta al giorno al mattino. La dose massima raccomandata per i bambini e gli adolescenti è di 54 mg / die e per gli adulti di 72 mg / die.

ADHD

L’ADHD inizia tipicamente nella prima infanzia e può persistere nell’età adulta anche se c’è un declino dipendente dall’età dei sintomi. La diagnosi è più comune nei ragazzi rispetto alle ragazze. Un certo numero di geni sono implicati nella patogenesi e nelle avversità psicosociali. Le condizioni di co-morbosità includono disturbo oppositivo provocatorio / disturbo della condotta, disturbi d’ansia, disturbi affettivi e disturbi dell’apprendimento, che possono influenzare sia la diagnosi che la risposta al trattamento.

Standard attuali di trattamento

La terapia farmacologica deve essere integrata in un programma che includa modifiche ambientali e comportamentali. I sintomi dell’obiettivo sono individualizzati come pure la dose ottimale e l’intervallo della dose. I farmaci includono metilfenidato, anfetamina e atomoxetina.

Domande di ricerca

1. In studi randomizzati controllati in doppio cieco, OROS-MPH fornisce un vantaggio terapeutico significativo in termini di mortalità o morbilità, sviluppo a lungo termine e comportamento a breve termine (cioè risultati rispetto ad altri farmaci approvati nel trattamento dell’ADHD in pazienti di età pari o superiore a 6 anni compresi gli adulti (da 19 a 65 anni di età)?
2. Esistono nuove prove che valutano l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di Concerta?
3. Esistono dati che valutano il potenziale di abuso e/o diversione di Concerta rispetto ad altre formulazioni di metilfenidato?

Principi di valutazione: Gli studi inclusi sono studi controllati randomizzati in doppio cieco (RCT) in pazienti di 6 anni o più diagnosticati con ADHD e confrontando la formulazione di OROS di metilfenidato con altre formulazioni a lunga o breve durata d’azione di MPH o altra terapia standard (anfetamina o atomoxetina) disponibili in Canada.

Le formulazioni di metilfenidato disponibili in Canada sono compresse a breve durata d’azione o a “rilascio immediato”: Ritalin e i generici: PMS-metilfenidato e Apo-metilfenidato; compresse a rilascio prolungato: Ritalin SR; capsule a rilascio controllato: Bifentin. I preparati di anfetamine disponibili in Canada sono compresse a breve durata d’azione o “a rilascio immediato”: Dexedrine; spansules a rilascio prolungato: Dexedrine Spansule; e capsule di dextroamphetamine a rilascio prolungato: Adderall XR. Strattera (atomoxetina) è una lunga durata d’azione, non stimolante.

Il vantaggio terapeutico sarà valutato in base alla seguente gerarchia di risultati sanitari-mortalità per tutte le cause; eventi avversi gravi( SAE); risultati dello sviluppo a lungo termine( ad esempio risultati accademici); ritiri dovuti a eventi avversi (WDAEs); risultati di performance comportamentali e accademiche o lavorative a breve termine utilizzando criteri pubblicati e convalidati; qualità della vita (QoL) misurata da indici convalidati; eventi avversi (inclusa soppressione dell’appetito, perdita di peso, insonnia, sintomi neuropsichiatrici).

Strategia di ricerca e risultati: Medline (1966-24 ottobre 2008), EMBASE (1988-24 ottobre 2008), il Cochrane Database of Systematic Reviews e il Cochrane Central Registry of Clinical Studies (fino al 24 ottobre 2008) sono stati cercati per identificare studi rilevanti.

Risultati

11 RCT in doppio cieco soddisfacevano i criteri di inclusione, di cui 8 RCT erano nei bambini e negli adolescenti e 3 negli adulti.

Panoramica di Rct nei bambini (6-12 anni)

Prova pubblicazione e durata	studio	Pazienti	Interventi
Wolraich 2001 28 giorni	multicentrico in doppio cieco, gruppo parallelo Laboratorio in aula e di solito aula	ADHD DSM IV MPH responder N = 312	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Pelham 2001 3 settimane Ogni trattamento 7 giorni	in Doppio cieco, crossover a 3 vie prova Laboratorio e di solito aula	ADHD DSM IV MPH responder N = 70	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Swanson 2003 3 settimane Ogni trattamento 7 giorni	in Doppio cieco, Crossover a 3 vie di prova Laboratorio e di solito aula	ADHD DSM IV MPH responder N = 64	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo

Panoramica di Rct in bambini e adolescenti (da 6 a 16 anni)

Prova pubblicazione e durata	studio	Pazienti	Interventi
Stein 2003 4 settimane Ogni trattamento 7 giorni	Crossover titolazione forzata Ambulatoriale (non in un’aula di laboratorio) Insegnanti valutato farmaco risposta a scuola	ADHD DSM IV 5yr 11mo a 16 70% stimolante ingenuo N = 47	OROS MPH 18-54 mg Placebo
Newcorn 2008 6 settimana (fase 1) + 6 settimane di DB, singolo braccio del trattamento (fase 2)	Doppio cieco, di Non inferiorità studio Ambiente ambulatoriale (non un laboratorio in aula)	Criteri ADHD DSM-IV e confermato da K-SADS-PL N =516	O-MPH (da 18 a 54 mg) ATX (da 0,8 a 1.8 mg/kg/giorno) Placebo

Panoramica di RCT negli adolescenti (13-18 anni)

Prova pubblicazione e durata	studio	Pazienti	Interventi
Wilens 2006 2 settimana DB RCT di fase	a gruppi Paralleli, controllato con placebo ambiente Abituale	ADHD DSM IV 13-18 anni MPH responder N = 220	OROS MPH 18-72 mg Placebo

Panoramica di Rct in adulti (da 18 a 65 anni)

Prova pubblicazione e durata	studio	Pazienti	Interventi
Biederman, 2006 6 settimana	in Doppio cieco, a gruppi paralleli ambiente Abituale	ADHD DSM IV 19-60 anni N = 149	OROS MPH 36-72 mg Placebo
Reimherr 2007 4 settimana, cross-over, quindi 4 wk	in Doppio cieco, multicentrico, cross-over studio Ambulatoriale	Adulti di età compresa tra i 18 e i 65 anni w/ADHD dal DSM-IV-TR criteri N = 43	OROS MPH (18 mg, fino ad un massimo. dose di 90 mg una volta al giorno) titolazione della Dose di 9 mg ogni 2 per 3 giorni in base alla risposta & tollerabilità
Medori 2008 periodo di Washout di fino a 4 settimane all’entrata di studio, seguito da 5 settimana DB trattamento	in Doppio cieco, multicentrico, dose-ranging study Ambulatoriale	Adulti di età compresa tra i 18 e i 65 anni w/ADHD dal DSM-IV criteri e confermato da Conners’ Adulto ADHD intervista diagnostica N=401	OROS km / h in 3 fissa le dosi: 18, 36 o 72 mg Placebo

Bambini (6-12 anni)

Sono stati identificati cinque DB RCT. Tre studi hanno confrontato OROS MPH con un IR MPH un comparatore attivo disponibile in Canada. Due RCT hanno confrontato OROS MPH con Metadate CD e MPH patch che non sono disponibili in Canada.

Tutti e tre gli RCT inclusi per la valutazione critica hanno arruolato i responder noti a MPH (N = 446) e hanno confrontato OROS MPH 18 a 54 mg una volta al giorno a IR MPH tid o placebo per una durata da 1 a 4 settimane (Wolraich 2001, Pelham 2001 e Swanson 2003). In sintesi, OROS MPH non ha fornito alcun vantaggio terapeutico significativo o svantaggio rispetto IR MPH.

Bambini e adolescenti (6-16 anni)

Sono stati identificati due DB RCT di cui uno studio Stein 2003 non ha incluso un braccio di trattamento attivo.

Newcorn 2008 ha randomizzato 516 partecipanti che erano naïve allo stimolante o reattivi allo stimolante e hanno confrontato OROS MPH con atomoxetina per un periodo di 6 settimane. Lo studio è stato alimentato (90%) per dichiarare un margine di non inferiorità fino al 15% nei tassi di risposta sull’ADHD RS tra OROS MPH e gruppi di trattamento ATX. Il risultato primario “Risposta” è stato definito come una diminuzione rispetto al basale del 40% o più del punteggio totale della scala di valutazione dell’ADHD alla settimana 6. OROS-MPH ha mostrato un miglioramento significativo del tasso di risposta rispetto all’atomoxetina (56% vs. 45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). C’è un pregiudizio a favore di MPH perché questo studio ha escluso soggetti con aumentato rischio di scarsa risposta o tollerabilità con metilfenidato. Miglioramenti statisticamente significativi sono stati riportati nel punteggio medio ADHD-RS-IV di 2,5 punti , punteggio CPRS-R di 2,4 punti, punteggio CGI-S di 0.3 punti e punteggio QOL utilizzando il questionario Child Health di 2.4 (l’intervallo di punteggio CHQ è da 0 a 100 su 11 domini di salute) punti rispetto all’atomoxetina. Il significato clinico di questi cambiamenti statisticamente significativi non è noto. L’incidenza di qualsiasi segnalazione di insonnia è stata significativamente aumentata nel gruppo OROS MPH rispetto all’atomoxetina (ARI=6%, NNH=17) e la sonnolenza è stata significativamente ridotta (ARR=4%, NNT=25).

Adolescenti (13-18 anni)

Non è stato identificato alcun RCT di confronto attivo. Un gruppo parallelo DB RCT (Wilens 2006) randomizzato 220 MPH responder a 2 settimane di trattamento DB con OROS MPH vs. placebo dopo una fase di titolazione della dose in aperto di 4 settimane.

Adulti (da 18 a 65 anni)

Nessun DB RCT è stato identificato confrontando OROS MPH rispetto ad altre formulazioni di MPH o altri comparatori attivi in pazienti adulti con ADHD. 3 DB RCT in 593 pazienti adulti con ADHD diagnosticati con criteri DSM-IV rispetto OROS MPH al placebo per un periodo di 4 a 6 settimane. Tutti e tre gli studi hanno riportato miglioramenti statisticamente significativi nei punteggi di ADHD rispetto al placebo, il cui significato clinico non è noto. Si è verificato un aumento significativo di diversi eventi avversi rispetto al placebo. I ritiri a causa di eventi avversi sono stati riportati in 2 dei 3 studi e sono stati significativamente aumentati in OROS MPH 18 a 72 mg verso placebo

Problemi di valutazione critica di studi di confronto attivo

In bambini di età compresa tra 6-16 anni studi che confrontavano OROS MPH vs. IR MPH aveva una piccola dimensione del campione, erano di breve durata (1 a 4 settimane) e inclusi rispondenti MPH. Inoltre, l’elevato attrito nello studio di durata di 4 settimane limita l’interpretazione dell’efficacia e degli effetti avversi. Nell’unico altro studio di confronto attivo in bambini e adolescenti che confrontano OROS MPH con atomoxetina, l’aumento significativo del tasso di risposta nel punteggio totale di ADHD-RS può essere dovuto a pregiudizi a favore di MPH introdotti escludendo i soggetti con aumentato rischio di scarsa risposta o tollerabilità al metilfenidato. Il significato clinico della variazione media statisticamente significativa nell’ADHD-RS-IV di 2,5 punti, nel punteggio CPRS-R di 2,4 punti e nel punteggio CGI-S di 0,3 punti non è noto. il 16-23% dei pazienti si è ritirato dalla prima fase dello studio.

In tutti gli RCT che soddisfano i criteri di inclusione poiché il guscio esterno di Concerta non si dissolve mentre si muove attraverso il tratto gastrointestinale ed è escreto nelle feci, ciò potrebbe influire sulla validità dell’accecamento per il paziente e possibilmente per il clinico.

” Esistono nuove prove che valutano l’efficacia e la sicurezza a lungo termine di Concerta?”

Due studi a lungo termine in aperto in bambini e adolescenti di età compresa tra 6 e 16 anni hanno mostrato un aumento dell’incidenza di alcuni eventi avversi con OROS MPH. Solo il 53% dei pazienti (n=56) ha completato lo studio di 12 mesi (Hoare 2005). Nello studio di 24 mesi (Wilens 2005), il 69% (n=282) dei pazienti ha riportato eventi avversi possibilmente o probabilmente correlati a OROS MPH, il più frequente dei quali era mal di testa nel 30% dei pazienti (n=123). I tic sono stati la principale causa di interruzione precoce dello studio e sono stati riportati nel 10% dei pazienti. (n=40).

Uno studio osservazionale (Stein 2003) ha riportato cefalea (11%), insonnia (6,6%) e nervosismo (5,1%) come eventi avversi emergenti in adulti con ADHD trattati con metilfenidato. Solo il 60% degli adulti è stato seguito a 9 mesi.

Una piccola revisione retrospettiva di 11 adulti con narcolessia che avevano assunto alte dosi di metilfenidato (> 100 mg al giorno) per 5 anni o più ha riportato sintomi psicotici (1 soggetto), allucinazioni e delirio persecutorio (1 soggetto) e allucinazioni ipnogogiche (1 soggetto). Sei dei soggetti hanno soddisfatto i criteri DSM-III-R per distimia o depressione maggiore. Il contributo delle comorbilità agli eventi segnalati non era chiaro dalla recensione di Godfrey.

Una revisione sistematica (Godfrey 2008) ha documentato la carenza di informazioni pubblicate sulla sicurezza a lungo termine dell’uso di metifenidato negli adulti con ADHD è stata rivista, criticata e riassunta. Ha incluso rapporti su 881 adulti in 26 studi controllati con placebo. Sebbene non siano stati riportati effetti avversi gravi (potenzialmente letali o irreversibili), gli studi inclusi hanno evidenti limitazioni e non sono stati valutati per il rischio di pregiudizi. La più grande limitazione per la valutazione della sicurezza è stata la durata degli studi inclusi. Diciassette delle prove erano tra 3 e 6 settimane con il più lungo essendo 12 settimane. Godfrey ha concluso che sono state identificate poche informazioni sulla sicurezza a lungo termine, ma che il numero di eventi avversi gravi segnalati alle autorità di regolamentazione è stato basso.

” Esistono dati che valutano il potenziale di abuso e / o diversione di Concerta rispetto ad altre formulazioni di metilfenidato?”

La dipendenza farmacologica da un farmaco si sviluppa a seguito di un’esposizione relativamente continua. Quindi, mentre una formulazione a lunga durata d’azione può potenzialmente avere meno probabilità di indurre euforia dipendente dalla concentrazione o dalla velocità di concentrazione, non ci si dovrebbe aspettare che produca meno dipendenza rispetto alla sua controparte ad azione più breve.

Non ci si può aspettare che la formulazione di OROS di metilfenidato elimini la capacità dei destinatari della prescrizione di abusare del farmaco per scopi non medici. La reale prevalenza di abuso e/o dipendenza rispetto al metilfenidato IR non può essere accertata da studi clinici controllati né dalle proprietà farmacocinetiche delle due formulazioni quando utilizzate come previsto dalla prescrizione.

C’è forse meno diversione e abuso di droga rispetto a breve durata d’azione MPH o dextroamphetamine (dosato due volte o tre volte al giorno) poiché il guscio esterno di Concerta è impenetrabile alla masticazione e anche se si dovesse rompere la formulazione, il contenuto interno è una sostanza pastosa quindi meno adatto per la somministrazione intra-nasale.

Conclusioni

Bambini e adolescenti

1. Non ci sono DB, RCT più lunghi di 6 settimane che valutano OROS MPH nell’ADHD nei bambini o negli adolescenti.
2. Non ci sono DB RCT che confrontano OROS MPH ad altri psicostimolanti a lunga durata d’azione disponibili in Canada (ad esempio Ritalin SR, Adderall XR).
3. Tre DB RCT di 7 a 28 giorni, nei bambini 6 -12 anni che sono noti MPH responder trovato OROS MPH aveva efficacia e danno simile rispetto a IR MPH. Tuttavia, né le conclusioni sul beneficio o sul danno sono considerate valide a causa della segnalazione incompleta dei partecipanti allo studio di tutti i gruppi di trattamento, in particolare del placebo.
4. Non ci sono studi clinici controllati randomizzati in doppio cieco con farmaco di confronto attivo negli adolescenti.
5. Un DBRCT comprendeva 516 bambini e adolescenti naïve allo stimolante o reattivi allo stimolante e confrontava OROS MPH (da 18 a 54 mg) con atomoxetina (da 0,8 a 1,8 mg/kg/die) o placebo. Il risultato primario “Risposta” è stato definito come una diminuzione rispetto al basale del 40% o più del punteggio totale della scala di valutazione dell’ADHD alla settimana 6. OROS-MPH ha mostrato un miglioramento significativo del tasso di risposta rispetto all’atomoxetina (56% vs. 45%, p = 0,02, ARR =11%, NNT = 9). C’è un pregiudizio a favore di MPH perché questo studio ha escluso soggetti con aumentato rischio di scarsa risposta o tollerabilità con metilfenidato. Questo studio ha anche riportato un miglioramento statisticamente significativo nei punteggi medi di diversi punteggi di valutazione dell’ADHD rispetto all’atomoxetina, il significato clinico di questi cambiamenti non è noto. L’incidenza di qualsiasi segnalazione di insonnia è stata significativamente aumentata nel gruppo OROS MPH rispetto all’atomoxetina (ARI=6%, NNH=17) e la sonnolenza è stata significativamente ridotta (ARR=4%, NNT=25).

Adulti

Studi randomizzati controllati in doppio cieco non confrontano OROS MPH con IR MPH o con altri psicostimolanti a lunga durata d’azione disponibili in Canada (ad esempio Ritalin SR, Adderall XR).

Complessivamente

1. Questi studi sono inadeguati per valutare l’impatto della terapia sullo sviluppo infantile, sulla capacità funzionale degli adulti o su eventi avversi gravi.
2. Una revisione sistematica (Godfrey 2008) documentata la scarsità di informazioni pubblicate sulla sicurezza a lungo termine sulla sicurezza dell’uso di metilfenidato in adulti e ha concluso che po ‘ di informazioni sulla sicurezza a lungo termine è stato identificato, ma che il numero di eventi avversi gravi riportati alle autorità di regolamentazione, è stata bassa.
3. Non ci si può aspettare che la formulazione di OROS di metilfenidato elimini la capacità dei destinatari di prescrizione di abusare del farmaco per scopi non medici. La reale prevalenza di abuso e/o dipendenza rispetto al metilfenidato IR non può essere accertata da studi clinici controllati o dalle proprietà farmacocinetiche delle due formulazioni quando utilizzate come previsto dalla prescrizione. C’è forse meno diversione e abuso di droga rispetto a breve durata d’azione MPH o dextroamphetamine poiché il guscio esterno di Concerta è impenetrabile alla masticazione e anche se si dovesse rompere la formulazione, il contenuto interno è una sostanza pastosa quindi meno adatto per la somministrazione intra-nasale.
4. Sono necessari studi di durata più lunga per ottenere un migliore apprezzamento sia per l’efficacia che per la sicurezza e per valutare l’impatto del vantaggio di convenienza di un singolo programma di somministrazione giornaliero.

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