Pertuzumab, trastuzumab e docetaxel per metastatico HER2-positivo il cancro al seno (CLEOPATRA): fine-i risultati di uno studio doppio-cieco, randomizzato, controllato con placebo, studio di fase 3

Sfondo: CLEOPATRA è stato uno studio di fase 3 che ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di pertuzumab, trastuzumab e docetaxel con placebo, trastuzumab e docetaxel in pazienti con carcinoma mammario metastatico HER2-positivo. Nell’analisi primaria e nei rapporti successivi, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale sono state significativamente migliorate nel gruppo pertuzumab rispetto al gruppo placebo. Qui riportiamo l’analisi di fine studio di CLEOPATRA.

Metodi: Si è trattato di uno studio di fase 3 in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, condotto presso 204 centri in 25 paesi. I pazienti eleggibili avevano 18 anni o più, avevano un carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, non avevano ricevuto precedenti chemioterapie o trattamenti biologici per la loro malattia metastatica e avevano un performance status di Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1. Tutti i farmaci in studio sono stati somministrati per via endovenosa, ogni 3 settimane. Ai pazienti è stato assegnato di ricevere pertuzumab o placebo alla dose di carico di 840 mg e 420 mg successivamente; più trastuzumab alla dose di carico di 8 mg/kg e 6 mg/kg successivamente; e docetaxel a 75 mg/m2, aumentando a 100 mg/m2 se tollerato. Pertuzumab o placebo e trastuzumab sono stati somministrati fino alla progressione della malattia; docetaxel è stato somministrato per sei cicli, o più a discrezione degli sperimentatori. La randomizzazione (1:1) è stata effettuata utilizzando un sistema interattivo di risposta vocale ed è stata stratificata per regione geografica (Asia, Europa, Nord America o Sud America) e per trattamento precedente (precedente chemioterapia adiuvante o neoadiuvante vs none). L ‘ endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, valutata in base alla struttura di revisione indipendente, che è stata riportata in precedenza. Poiché l’analisi di conferma della sopravvivenza globale si era verificata anche prima di questa analisi di fine studio prespecificata, le analisi presentate qui sono descrittive. Le analisi di sopravvivenza globale sono state basate sulla popolazione intention-to-treat con pazienti crossover analizzati nel gruppo placebo; le analisi non sono state aggiustate per il crossover con il gruppo pertuzumab e sono probabilmente conservative. Le analisi di sicurezza sono state basate sul trattamento ricevuto; i pazienti crossover sono stati contati nel gruppo placebo fino al giorno precedente la prima dose di pertuzumab. Questo studio è registrato con clinicatrials.gov, numero NCT00567190.

Risultati: Tra il 12 febbraio 2008 e il 7 luglio 2010, 1196 pazienti sono stati valutati per l’ammissibilità, di cui 808 sono stati arruolati e assegnati in modo casuale. 402 pazienti sono stati assegnati a ricevere docetaxel più trastuzumab più pertuzumab e 406 pazienti sono stati assegnati a ricevere docetaxel più trastuzumab più placebo. Il cutoff clinico per questa analisi è stato il 23 novembre 2018. Tra luglio 2012 e il cutoff clinico, 50 pazienti sono passati dal placebo al gruppo pertuzumab. Il follow-up mediano è stato di 99 * 9 mesi nel gruppo pertuzumab (IQR 92·9-106·4) e 98·7 mesi (90·9-105·7) nel gruppo placebo. La sopravvivenza globale mediana è stata di 57·1 mesi (95% IC 50-72) nel gruppo pertuzumab e di 40·8 mesi (36-48) nel gruppo placebo (hazard ratio 0 * 69, 95% IC 0·58-0·82); i tassi di sopravvivenza globale di riferimento a 8 anni sono stati del 37% (95% CI 31-42) nel gruppo pertuzumab e del 23% (19-28) nel gruppo placebo. L’evento avverso di grado 3-4 più comune è stato la neutropenia (200 pazienti su 408 nel gruppo pertuzumab, 183 pazienti su 396 nel gruppo placebo). Cinque (1%) dei 408 pazienti del gruppo pertuzumab e sei (2%) dei 396 pazienti del gruppo placebo hanno avuto decessi correlati al trattamento. Dall’analisi precedente si sono verificati un nuovo evento avverso grave indicativo di insufficienza cardiaca congestizia (gruppo pertuzumab) e una nuova disfunzione sistolica sintomatica del ventricolo sinistro (post-crossover).

Interpretazione: La nostra analisi mostra che i miglioramenti precedentemente osservati nella sopravvivenza globale con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel rispetto a placebo, trastuzumab e docetaxel sono stati mantenuti dopo una mediana di oltre 8 anni di follow-up. I profili di sicurezza a lungo termine e di sicurezza cardiaca di pertuzumab, trastuzumab e docetaxel sono stati mantenuti nella popolazione di sicurezza complessiva e nei pazienti crossover. La terapia mirata a HER2 ha modificato la storia naturale del carcinoma mammario metastatico HER2-positivo, con il duplice blocco di pertuzumab e trastuzumab, con docetaxel, dimostrando un tasso di sopravvivenza globale di riferimento a 8 anni del 37%.

Finanziamento: F Hoffmann-La Roche e Genentech.