Disintossicazione del mercurio e sintesi di prodotti naturali: il lavoro di Christopher T. Walsh | Jiotower
Christopher Thomas Walsh è nato nel 1944 a Boston, Massachusetts. Ha frequentato l’Università di Harvard, dove ha fatto ricerche di laurea con E. O. Wilson, pubblicando un primo articolo sulla composizione della sostanza fire ant trail in Nature (1). Ha conseguito la laurea in biologia nel 1965. Walsh poi è andato a Rockefeller University di lavorare con Leonard B. Spector, la pubblicazione di sei primi articoli autore e guadagnare un dottorato di ricerca. nel 1970 con una tesi dal titolo “Il meccanismo d’azione dell’enzima di scissione del citrato.”
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Walsh ha fatto una borsa di studio post-dottorato di 2 anni con Robert H. Abeles alla Brandeis University prima di entrare nella facoltà del Massachusetts Institute of Technology (MIT) nel 1972 come assistente professore. Alla fine divenne Karl Taylor Compton Professore e presidente del dipartimento di chimica lì.
La ricerca iniziale di Walsh al MIT si è concentrata sugli studi di una classe di inibitori enzimatici chiamati “substrati di suicidio”, composti che non erano tossici per le cellule ma assomigliavano a metaboliti normali così da subire una trasformazione metabolica per formare prodotti che erano inibitori. Walsh ha anche iniziato a esplorare nuove trasformazioni chimiche in biologia, che ha portato alla sua delucidazione del processo mediante il quale i batteri disintossicano le molecole contenenti mercurio nell’ambiente scindendo i legami carbonio-mercurio e quindi riducendo il sale mercurico a mercurio elementare. Un enzima che è centrale in questo processo è una flavoproteina chiamata reduttasi mercurica. L’enzima catalizza la riduzione a due elettroni degli ioni mercurici a mercurio elementare usando NADPH come donatore di elettroni. Il mercurio elementare è volatile e viene quindi rimosso non enzimaticamente dall’ambiente.
Nel primo Journal of Biological Chemistry (JBC) Classic ristampato qui, Walsh e Barbara Fox descrivono la purificazione della reduttasi mercurica da Pseudomonas aeruginosa. Con loro sorpresa, hanno scoperto che l’enzima aveva un alto grado di somiglianza con lipoamide deidrogenasi e glutatione reduttasi, flavoenzimi che catalizzano il trasferimento di elettroni tra nucleotidi piridinici e disolfuri. Questo articolo ha avviato una serie di studi che studiano come il substrato inorganico Hg2+ è legato a due coppie di tioli, uno nel sito attivo e uno come sito di uscita, e come gli elettroni fluiscono da NADPH attraverso il FAD al Hg2+legato.
Nel 1987, Walsh si trasferì alla Harvard Medical School per imparare di più biologia e medicina e diventare presidente del dipartimento di chimica biologica e farmacologia molecolare. Ha continuato a studiare biocatalizzatori e ha iniziato ad esplorare antibiotici e agenti antitumorali pure. Una delle sue prime scoperte importanti ad Harvard ha spiegato il meccanismo con cui si sviluppa la resistenza all’antibiotico vancomicina (2), lavoro che ha fornito le basi per creare nuovi antibiotici.
Walsh è anche ampiamente riconosciuto per stimolare una rinascita nella biosintesi dei prodotti naturali. Questo è iniziato con la sua indagine su holo-acyl carrier protein synthase (ACPS), una fosfopanteteiniltransferasi (PPTasi) che trasferisce la frazione 4′-fosfopanteteina (4′-PP) dal coenzima A al Ser-36 della proteina acil carrier (ACP) in E. coli. Walsh e Ralph H. Lambalot hanno purificato gli ACP fino a raggiungere una quasi omogeneità sfruttando il fatto che gli ACP potevano essere rifoltiti e ricostituiti dopo l’eluizione da una colonna di affinità apo-ACP in condizioni di denaturazione. Come riportato nel secondo JBC Classic ristampato qui, Walsh e Lambalot hanno usato il sequenziamento N-terminale degli ACP per determinare che dpj, un gene essenziale di funzione precedentemente sconosciuta, era il gene strutturale per gli ACP. Questi studi hanno portato all’identificazione di altri geni ed enzimi PPTasi coinvolti nella conversione delle forme apo di proteine portatrici di acile e peptidile in polichetidi e peptidi sintetasi/sintetasi nonribosomiali. Questo, a sua volta, ha permesso l’attivazione posttranslazionale di questi enzimi multimodulari quando espressi eterologicamente in E. coli, che ha iniziato Walsh su un focus di 10 anni e 200 articoli sulla caratterizzazione dei numerosi passaggi enzimatici nella biosintesi della catena di montaggio dei prodotti naturali.
Attualmente, Walsh è l’Hamilton Kuhn Professore di chimica biologica e Farmacologia molecolare presso la Harvard Medical School. È stato anche presidente del Dana Farber Cancer Institute dal 1992 al 1995. Walsh ha ricevuto molti onori e premi per i suoi contributi alla scienza. Questi includono l’Eli Lilly Award in Biochemistry (1979), l’American Chemical Society (ACS) Arthur C. Affrontare Scholar Award in Chimica Organica (1998), l’ACS Repligen Premio per la Chimica dei Processi della Vita (1999), l’ACS Alfred Bader Premio per Bioorganic Chemistry (2003), la Società Americana per Microbiologia Promega di Ricerca in Biotecnologia Award (2004), la Società Americana per la Biochimica e la Biologia Molecolare Fritz Lipmann Award (2005), l’ACS Murray Goodman Award (2007), e la Stanford University School of Medicine Pauling Medaglia e la Lezione (2010). Walsh è stato anche eletto all’American Academy of Arts and Sciences (1988), alla National Academy of Sciences (1989) e all’American Philosophical Society (2003). Ha fatto parte del comitato editoriale della JBC dal 1978 al 1980. 1
