Mimetismo molecolare e delezione clonale :Un aspetto fresco | Jiotower
DELEZIONE CLONALE
Il successo dell’immunità adattativa si basa sul presupposto che la gamma totale di recettori sulla popolazione linfocitaria, sia le cellule T che le cellule B, sia abbastanza grande da riconoscere qualsiasi potenziale patogeno. L’antigene seleziona, lega ed attiva il linfocita appropriato inducendolo a replicarsi in serie e a produrre un clone dei linfociti che sopportano lo stesso ricevitore antigene-specifico. La teoria della selezione clonale di Burnet prevedeva che l’esposizione prematura al suo antigene affine avrebbe portato alla morte del linfocita piuttosto che alla proliferazione (Burnet, 1959). Ad esempio, se un incontro con l’antigene affine si verifica durante la generazione del linfocita in un momento precoce in cui viene conferita la specificità dell’antigene, si verificherà la morte cellulare e la successiva delezione clonale. Questo processo di selezione negativa è stato proposto da Burnet come meccanismo per l’eliminazione dei cloni linfocitari auto-diretti durante lo sviluppo della risposta immunitaria adattativa.
La delezione clonale può verificarsi centralmente durante la differenziazione iniziale di cellule T o cellule B antigene-specifiche o anche successivamente in siti periferici. Nel caso delle cellule T, il sito di differenziazione delle cellule T è il timo (Sprent e Webb, 1995). Durante il processo di “educazione timica”, le cellule T con i loro recettori specifici per antigene incontrano corrispondenti cellule presentanti antigene nel midollo timico. Quando la cellula midollare timica presenta un particolare epitopo dell’antigene, le cellule T rispondenti subiscono la morte cellulare apoptotica. In linea di principio, la progressione di queste cellule sarà, quindi, completamente assente. L’ospite, incapace di rispondere, sarà considerato tollerante del particolare antigene (Hamilton et al, 2014).
Se uno scruta la letteratura che si è accumulato nel naturale tolleranza di cellule T in alcuni sessant’anni dalla formulazione della teoria della selezione clonale, si può vedere che il centro di delezione clonale rappresenta uno spettro nella sua efficacia (Kappler et al, 1988; MacDonald et al, 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger et al, 2011). In alcuni casi, il processo di eliminazione sembra essere completo (Dighiero e Rose, 1999). Gli esempi si vedono meglio nei principali antigeni cellulari e tissutali, spesso carboidrati complessati ed espressi sulla superficie cellulare. I principali antigeni del gruppo sanguigno, ABO e l’antigene Forssman, sono esempi primari di antigeni in grado di indurre una delezione clonale completa e specifica. Pertanto, un gruppo sanguigno Un individuo è completamente incapace di produrre anti-A, sebbene un individuo del gruppo sanguigno B produca una risposta vigorosa a questo antigene strettamente correlato. Negli esempi di delezione clonale completa, è solitamente prevedibile che l’individuo tollerante produca gli anticorpi specifici per l’alloantigene assente. Così gli individui del gruppo sanguigno A producono spontaneamente un anti-B. Allo stesso modo, gli animali Forssman negativi elaborano anticorpi Forssman naturali.
L’esposizione prenatale o neonatale a un antigene non auto-antigene può indurre una forma di tolleranza acquisita che può durare tutta la vita. In un breve rapporto, Owen (1945) ha dimostrato che i gemelli bovini geneticamente dissimili che condividono anastomosi vascolari fetali ospiteranno i globuli rossi alloantigenici dei gemelli opposti. In effetti, gli studi di Traub (1936) sulle infezioni da virus della coriomeningite linfocitica dei topi dimostrarono la persistenza del virus introdotto durante la vita embrionale o neonatale. Tali topi “tolleranti” possono diventare portatori per tutta la vita del virus anche se possono produrre alti titoli di anticorpi antivirali e sviluppare glomerenefrite mediata dal complesso immunitario (Oldstone & Dixon, 1967). In esperimenti di Jameson & Ahmed (1987), i topi portatori guariti dall’infezione virale mediante trasferimento adattivo di cellule T donatrici immunitarie erano in grado di produrre la propria popolazione di cellule T citotossiche. Questi risultati suggeriscono che la tolleranza immunitaria acquisita è correlata principalmente allo spurgo delle cellule T antigene-specifiche nel timo e può essere invertita mediante ricostituzione con cellule T derivate dal midollo osseo appena coniate. L’eliminazione del virus ha permesso al topo portatore di produrre cellule T citotossiche.
All’altra estremità dello spettro di delezione clonale ci sono antigeni che non sono ben espressi nel timo. In questi casi, l’autoimmunità può essere indotta relativamente facilmente presentando l’antigene affine nel contesto appropriato. Le istanze classiche sono gli antigeni tissutali provenienti da siti “immunologicamente privilegiati” come nella camera anteriore dell’occhio, lo sperma nei testicoli e, in una certa misura, il cervello (Medawar, 1948). In questi organi, i tessuti allogenici e persino xenogenici sono in grado di sopravvivere, suggerendo una combinazione di barriere e tolleranza locale. Quando sono presentati in altri siti, questi antigeni “sequestrati” inducono prontamente risposte autoimmuni (Streilein et al, 1997). La semplice legatura del dotto deferente introduce lo sperma nel corpo e stimola gli autoanticorpi specifici dello sperma (Samuel e Rose, 1980). Il privilegio immunitario nell’occhio può essere superato aumentando la percentuale di cellule T portanti un recettore specifico per un antigene specifico della retina (Horai et al, 2013). Una forma spontanea di malattia autoimmune può svilupparsi in topi timectomizzati neonatalmente, un processo dipendente dalla costituzione genetica dell’ospite e dal contributo del microbioma ospite (Pillai, 2013). Presumibilmente la produzione di risposte immunitarie infiammatorie all’interno della lente o di altri siti privilegiati sarebbe di per sé dannosa per le loro funzioni chiave (Stein-Streilein e Caspi, 2014) e l’evoluzione ha fornito loro speciali meccanismi di tolleranza.
La nozione che l’espressione dell’antigene nel timo è fondamentale nella delezione clonale centrale è rafforzata da recenti studi sui geni immunoregolatori (AIRE) (Venanzi et al, 2004; Laan e Peterson, 2013). Mutazioni o differenze allotipiche ereditate in questa famiglia di geni determinano la capacità delle cellule epiteliali timiche midollari di acquisire e presentare un antigene tissutale o organo-specifico. I principali antigeni che sono stati associati a mutazioni del gene AIRE sono rappresentati nel sistema endocrino. Pertanto, gli esseri umani con determinati alleli nel gene AIRE spesso soffrono di endocrinopatie multiple, una predilezione forse correlata agli antigeni specifici dell’organo pronunciati in questi organi altamente specializzati. Sebbene la presenza o la disfunzione di geni simili a AIRE in altri esempi di malattia autoimmune sia ancora sconosciuta, l’induzione della malattia autoimmune è comune con antigeni specifici per organi limitati ai tessuti (Witebsky et al, 1957).
Escludendo gli esempi polari, è probabile che la maggior parte degli antigeni che entrano nel corpo venga soddisfatta con una certa misura di delezione clonale parziale (Gallegos e Bevan, 2006). Questo gradiente può essere basato principalmente sull’affinità tra l’epitopo peptidico dell’antigene e il recettore delle cellule T, o sull’affinità del peptide con l’elemento principale del complesso di istocompatibilità (MHC) della cellula presentante. Anche sottili alterazioni di epitopi naturali mediante manipolazione chimica a volte prevengono e aumentano la probabilità di una malattia autoimmune. La miosina cardiaca alterata può essere usata come vaccino per prevenire o addirittura trattare la miocardite autoimmune sperimentale (Cihakova et al, 2008). Un prodotto derivato dall’alogeno aumenta l’antigenicità dell’enzima epatico CYP2E1 e aumenta la produzione di epatite autoimmune nei topi (Njoku et al, 2005). Un altro esempio è visto nella tireoglobulina dove l’epitopo della tironina con un sostituente di iodio è un autoantigene più attivo rispetto allo stesso peptide privo di iodio (Barin et al, 2005). Ci sono molti altri esempi in cui anche piccoli cambiamenti nell’antigene indotti dall’infezione, o dall’esposizione a farmaci o sostanze chimiche ambientali, possono aumentare l’affinità dei peptidi antigenici e facilitare un processo di malattia autoimmune (Rose e Caturegli, 1997).
Anche la cancellazione clonale delle cellule B è incompleta. Oltre alla selezione negativa durante la loro generazione nel midollo osseo, le cellule B possono subire un processo di editing dei recettori per cui i linfociti con recettori autoreattivi possono evitare la delezione subendo una ri-disposizione dei recettori secondari (Prak et al, 2011).
Poiché la delezione clonale è generalmente imperfetta, i linfociti in grado di risposte autoimmuni auto-dirette sono comuni (Ada e Rose, 1988; Enouz et al, 2012). Per tutta la durata della vita, diverse cellule T e B vengono generate nel midollo osseo e si sviluppano nel timo o in qualche organo linfoide periferico. Nel caso delle cellule B, i loro prodotti sono comunemente incontrati sotto forma di autoanticorpi naturali; cioè, autoanticorpi indotti senza un processo deliberato o definito di immunizzazione (Rose e Brinckerhoff, 1969). Gran parte del contenuto totale di immunoglobuline del siero umano comprende autoanticorpi naturali (Aveameas et al, 1983). Sono presenti in tutti i soggetti normali, anche se spesso un po ‘ difficili da dimostrare a causa della loro bassa affinità ed estesa cross-reattività. Le cellule T auto-reattive sono anche ben descritte in letteratura, ma la loro bassa affinità di legame presenta problemi speciali. La “degenerazione” delle cellule T solleva la questione della definizione e del mantenimento della specificità delle cellule T (Van den Berg et al, 2001).
Sebbene una qualche forma di autoimmunità naturale delle cellule B e delle cellule T sia universale, la malattia autoimmune, relativamente parlando, non è un evento frequente. (Va sottolineato, tuttavia, che tra il 5 e l ‘ 8% degli americani hanno un certo tipo di malattia autoimmune.) A causa della natura imperfetta della delezione clonale, sono necessari metodi di regolazione sia passivi che attivi (Rose et al, 1980). Nel caso delle cellule B, l’incontro con un antigene in assenza dei segnali non specifici dell’antigene richiesti può portare a uno stato di animazione sospesa o anergia (Nossal, 1994). Questo processo può essere invertito se i segnali stimolatori secondari vengono successivamente forniti da qualche fonte come un’infezione. La mancanza di risposta delle cellule T è stata anche ben descritta e correlata non solo all’assenza dei segnali non antigenici, ma alla modalità di presentazione dell’antigene stesso. Pertanto, la somministrazione di antigene per determinate vie come orale o nasale, o la presentazione da parte di particolari popolazioni di cellule dendritiche, può comportare risposte negative piuttosto che positive (Guerder et al, 2013).
Oltre alla regolazione passiva, la regolazione attiva è un meccanismo importante per presentare le risposte autoimmuni quotidiane dal raggiungimento di un livello clinicamente significativo (Wirnsberger et al, 2011). Popolazioni specializzate di linfociti T, presenti in natura o indotte, e che agiscono in modo antigene-specifico o non specifico sono descritte frequentemente nella letteratura attuale. Una miriade di altre cellule, tra cui le cellule B, le cellule NK e i mielociti, nonché i prodotti cellulari, contribuiscono attivamente al mantenimento del controllo omeostatico dei linfociti auto-reattivi (Shen et al, 2014; Lindau et al, 2012).
Come implicito sopra, le cellule T e le cellule B sono adattate per riconoscere e rispondere a particolari sequenze di amminoacidi brevi. Le sequenze possono essere continue o discontinue. Le sequenze vicine possono esercitare effetti durante il processo di immunizzazione. Tuttavia, le sequenze reattive non devono sempre essere duplicati perfetti del peptide utilizzato per l’immunizzazione. Alcuni aminoacidi chiave di ancoraggio in determinati siti all’interno della sequenza peptidica immunogenica sono principalmente responsabili della creazione di affinità del recettore delle cellule T per il peptide. Una cellula T antigene-specifica è in grado di riconoscere una gamma un po ‘ più ampia di peptidi rispetto a quella che l’ha indotta.
La delezione clonale incompleta ha una solida base evolutiva. È importante che un ospite riconosca gli epitopi patogenetici di un vicino universo di potenziali patogeni. C’è anche la possibilità che un individuo possa avere memoria di lunga data di qualche nuovo patogeno a causa di una precedente risposta immunitaria adattativa se si verifica una certa misura di reazione incrociata tra epitopi. La protezione dell’ospite sarebbe più rapida e più efficace e più facilmente diffusa in epitopi aggiuntivi, a causa del mimetismo molecolare.
