Le tossine di William B. Coley e il trattamento dei sarcomi ossei e dei tessuti molli | Jiotower

Ogni anno negli Stati Uniti circa 5000 persone muoiono a causa dei sarcomi ossei e dei tessuti molli.1, 2 Questi decessi si verificano nonostante le tecniche innovative in chirurgia, nuovi farmaci chemioterapici, e la consegna sofisticata di radioterapia. Pertanto, nel tentativo di ridurre questo tasso di mortalità, vengono studiate nuove modalità di trattamento. Una di queste modalità di trattamento è l’immunoterapia. L’immunoterapia si basa sull’idea che il sistema immunitario di un paziente può essere stimolato o migliorato per attaccare i tumori maligni. Il primo studio sistematico dell’immunoterapia per il trattamento dei tumori maligni fu iniziato nel 1891 da William B. Coley (1862-1936), un chirurgo del sarcoma osseo (Figura 1). Coley iniettato organismi streptococcici in un malato di cancro al fine di causare erisipela e stimolare il sistema immunitario. Il tumore del paziente è scomparso, presumibilmente perché è stato attaccato dal sistema immunitario. Questo esperimento ha iniziato lo studio di tutta la vita di Coley sull’immunoterapia. Per i successivi 40 anni, ha trattato centinaia di pazienti con sarcomi ossei e dei tessuti molli inoperabili usando l’immunoterapia. Il suo lavoro è stato ampiamente pubblicizzato e discusso. Era nella posizione ideale per svolgere il suo lavoro come capo dell’Unità di sarcoma osseo al Memorial Hospital di New York, il primo ospedale oncologico americano, e il suo lavoro è stato sostenuto dal first cancer research grant, che ha contribuito a stabilire.

Non solo Coley è conosciuto come il “Padre dell’immunoterapia”, ma è anche diventato il modello per l’attuale clinico-scienziato. In primo luogo ha avuto ispirazione: è stato profondamente commosso dalla morte dei suoi primi pazienti a causa di sarcoma osseo metastatico diffuso. In secondo luogo, motivato da questa ispirazione, ha pettinato la letteratura per trovare idee su quello che potrebbe essere un trattamento efficace per il cancro. Alcuni rapporti hanno suggerito che avere un’infezione potrebbe causare la regressione del tumore. In terzo luogo, dopo il suo studio della letteratura, ha sviluppato una teoria per il trattamento. Ha iniziato a iniettare pazienti con batteri e prodotti batterici e ha notato che alcuni tumori sono scomparsi. Infine, ha pubblicato regolarmente il suo lavoro. Durante la sua vita, il lavoro di Coley fu spesso severamente criticato e, a volte, fu completamente licenziato dalla comunità scientifica. Ciò si è verificato perché i suoi metodi di trattamento e il follow-up del paziente non erano coerenti e molti colleghi non potevano credere ai suoi buoni risultati. Tuttavia, Coley persistette. Grazie alle recenti scoperte in immunologia, ora siamo convinti che alcune delle sue osservazioni fossero corrette e che le sue teorie potrebbero avere molto da offrirci oggi.

William Coley nacque nel 1862 da un’antica famiglia del Connecticut. Andò al college a Yale e si laureò alla Harvard Medical School nel 1888. Si è poi unito allo staff dell’ospedale di New York come stagista sul servizio chirurgico. Uno dei suoi primi pazienti nel 1890 fu Bessie Dashiell, una ragazza di 17 anni che aveva un gonfiore alla mano che era stato diagnosticato come un tumore osseo maligno, molto probabilmente un sarcoma di Ewing nel suo metacarpo. Nonostante un’amputazione dell’avambraccio, morì di metastasi diffuse entro dieci settimane. Questa rapida diffusione di un cancro letale ha avuto un profondo effetto su Coley. Era determinato a trovare un trattamento efficace. Durante una revisione dei registri dell’ospedale di New York, Coley venne a conoscenza di un paziente che, sette anni prima, aveva avuto un tumore maligno inoperabile nel collo che sembrava scomparire dopo aver sviluppato l’erisipela. Il paziente è stato dimesso, apparentemente senza prove di un tumore residuo. Coley ha cercato personalmente questo paziente setacciando i caseggiati di Lower Manhattan. Dopo settimane, ha finalmente trovato il paziente, un immigrato tedesco di nome Stein, e non aveva alcuna prova di cancro residuo.

Sig. La cura apparentemente miracolosa di Stein contrastava con la rapida morte di Bessie Dashiell e ispirò Coley a setacciare la letteratura alla ricerca di altri pazienti che avevano la remissione del cancro a causa di un’infezione batterica concomitante. Era a conoscenza di teorie aneddotiche sull’effetto benefico della febbre sui tumori maligni. Ad esempio, Diedier notò nel 1725 che i pazienti con sifilide sviluppavano pochissimi tumori maligni.3 Sir James Paget aveva anche detto che un’infezione può causare una regressione in alcuni tumori. 4 Oltre a questi aneddoti, Coley è stato in grado di trovare esempi specifici in letteratura. Ad esempio, nel 1867, il medico tedesco Busch riferì che un tumore maligno era scomparso quando il paziente aveva contratto l’erisipela. La causa dell’erisipela, un organismo streptococcico, non era nota fino al 1881.5 Poi, nel 1888, Bruns iniettò intenzionalmente a un malato di cancro l’organismo dello streptococco per indurre l’erisipela, e notò il restringimento della malignità.6 Coley è stato in grado di trovare circa 47 casi in letteratura che documentano l’effetto benefico delle infezioni sui tumori.

Coley era convinto che una grave infezione potesse far regredire il cancro. Ci volle molto coraggio, ma nel 1891 iniettò il suo primo paziente con organismi streptococcici e notò il restringimento di un tumore maligno. Questo lo ha incoraggiato a trattare altri due pazienti con sarcomi a osso lungo (Figura 2). Le iniezioni sembravano essere piuttosto pericolose e due dei suoi pazienti morirono di infezione. Tuttavia, c’era un restringimento osservabile dei loro tumori maligni. Ha pubblicato il suo primo lavoro che descrive questi tre pazienti nel 1891 (Figura 3).7

A causa del pericolo di organismi streptococcici vivi, Coley ha continuato i suoi trattamenti utilizzando un organismo streptococcico ucciso dal calore combinato con un secondo organismo che ora chiamiamo Serratia marcescens. Questo intruglio divenne noto come tossina di Coley. Nel 1893, aveva provato la sua tossina su dieci pazienti, la maggior parte dei quali ha fatto bene.8 Nel 1916, aveva documentato altri 80 casi in una monografia. 9 Alla fine della sua carriera, aveva scritto oltre 150 articoli su questo argomento e trattato quasi 1.000 casi. Ha usato principalmente le sue tossine su pazienti con sarcomi ossei e dei tessuti molli inoperabili, osservando che questo trattamento era molto meno efficace su altri tipi di cancro come melanomi e carcinomi. A partire dal 1899, la società Parke Davis & aveva iniziato a preparare le tossine in modo che fossero disponibili per tutti i medici. Sono stati ampiamente utilizzati per i prossimi 30 anni.10

Come risultato del suo trattamento ampiamente utilizzato, così come il fatto che stava pubblicando il suo lavoro, Coley era molto agli occhi del pubblico. All’inizio della sua carriera ha ricevuto piccole donazioni dalla famiglia Rockefeller per aiutare con la sua ricerca, e nel 1902 ha organizzato una grande sovvenzione dalla famiglia Huntington che ha sostenuto lui e altri ricercatori del cancro. Questa dotazione è stata la prima negli Stati Uniti designata specificamente per studiare il cancro.11

Nonostante l’alto profilo di Coley, il suo lavoro è stato oggetto di critiche a causa di incongruenze. In primo luogo, anche se Coley ha descritto centinaia di risposte favorevoli alle sue tossine, il suo follow-up del paziente era scarsamente controllato e scarsamente documentato. In secondo luogo, c’erano 13 diversi preparati delle tossine, e alcuni di questi erano più efficaci di altri. In terzo luogo, Coley ha utilizzato vari metodi di somministrazione. Alcune tossine sono state somministrate per via endovenosa, altre per via intramuscolare e alcune sono state iniettate direttamente nel tumore. Pertanto, molti medici che hanno usato la tossina di Coley non hanno ottenuto gli stessi buoni risultati che ha fatto, e alcuni non hanno notato alcun effetto. Alcuni critici sono arrivati al punto di chiamarlo un ciarlatano. Già nel 1894, il Journal of American Medical Association (JAMA) ha emesso una severa critica dell’uso di queste tossine:

Non c’è più molta domanda sull’intero fallimento delle iniezioni di tossina, come cura per sarcomati e escrescenze maligne. Negli ultimi sei mesi il presunto rimedio è stato fedelmente provato da molti chirurghi, ma finora non è stato riportato un singolo caso di recupero ben autenticato.12

Nonostante l’affermazione di JAMA, tuttavia, alcuni medici hanno avuto successo con la tossina di Coley. Eppure molti di quei medici guardarono di traverso Coley a causa della sua convinzione personale, tenuto molto tempo dopo l ” idea era stata generalmente respinta, che il cancro è stato causato da microrganismi. Coley ha tenuto questa convinzione fino alla fine della sua carriera.

Ulteriori controversie che circondano il lavoro di Coley riflettono un campo che lotta per stabilizzare la sua comprensione di come trattare il cancro. Ad esempio, James Ewing, forse il patologo del cancro più famoso del paese, era uno dei principali oppositori del lavoro di Coley. Questo era un problema particolare per Coley perché Ewing era direttore medico del Memorial Hospital e per molti anni era il capo di Coley. I loro memo tra loro riflettono una costante animosità interpersonale. Ewing stesso era diventato un fanatico sostenitore della radioterapia per il trattamento di tutti i tumori ossei e ripudiato qualsiasi altra teoria per il trattamento del cancro. Ewing rifiutò quindi a Coley il permesso di usare le sue tossine al Memorial Hospital. Questo era ironico, perché Coley aveva più esperienza di qualsiasi altro chirurgo nel paese nel trattamento del piccolo sarcoma a cellule blu rotonde che porta ancora il nome di Ewing.

Inoltre, nel 1920 il lavoro di Coley incontrò una seria resistenza dal Registro del sarcoma osseo. Questo registro, istituito da E. A. Codman, che aveva invitato Ewing e Joseph Bloodgood da Johns Hopkins a unirsi a lui, è stato il primo registro del cancro di qualsiasi tipo.13 Il suo ruolo era quello di standardizzare la diagnosi e il trattamento di tutte le forme di cancro alle ossa raccogliendo casi da tutto il paese. I casi sarebbero stati valutati da Codman, Ewing, Bloodgood e altri importanti specialisti ossei. Coley ha avuto molte difficoltà ad accettare alcuni dei suoi casi dal registro, nonostante fosse il principale chirurgo del tumore osseo nel paese. I membri del registro credevano che le tossine fossero inefficaci. Infatti, durante il 1920, sia Codman e Bloodgood insistito sul fatto che le risposte eccellenti riportati da Coley erano spesso perché i pazienti avevano le diagnosi sbagliate.

Così, il suo lavoro cadde gradualmente in disgrazia. Nel 1952, la Park Davis Company non produsse più la tossina di Coley e, nel 1962, la Food and Drug Administration rifiutò di riconoscere la tossina di Coley come un farmaco provato.14 Così, nel 1962 divenne illegale usare le tossine di Coley per il trattamento del cancro.

Nonostante la spirale discendente delle idee di trattamento di Coley, non morirono mai completamente. Egli stesso rimase imperterrito, mantenendo la sua fede nelle sue tossine fino alla fine della sua carriera nel 1933. Non era solo. Infatti, dai primi anni 1930, alcuni medici avevano cambiato idea ed erano disposti ad accettare che le tossine potrebbero essere utili. Nel 1934, Il Journal of American Medical Association ha invertito la sua posizione e ha convenuto che Coley, la Tossina potrebbe essere di valore:

sembra, che, senza dubbio, il combinato tossine di erisipela e prodigiosus a volte può giocare un ruolo significativo nel prevenire o ritardare maligno recidiva o metastasi; a volte può essere curativa in irrimediabilmente inutilizzabile neoplasie; . . . Per questi motivi, il Consiglio ha mantenuto l’erisipela e le tossine Prodigiosus in rimedi nuovi e non ufficiali, al fine di facilitare ulteriori studi con il prodotto.15

In un simposio tenutosi nel 1935, Codman, apparentemente vedendo prove dei benefici della tossina, invertì la sua posizione e suggerì che il trattamento di Coley potesse avere un certo valore dopo tutto.16 Inoltre, uno studio controllato condotto nel 1962 ha mostrato una risposta drammatica in 20 pazienti oncologici su 93.17 Un’ulteriore accettazione delle sue idee fu causata dai figli di Coley. Suo figlio Bradley (1892-1961), anch’egli chirurgo ortopedico, gli succedette come capo del Servizio Tumori ossei al Memorial Hospital. Il principale libro di testo di Bradley Coley sui tumori ossei fu pubblicato nel 1948 e, pur sostenendo la chirurgia come trattamento principale per i sarcomi ossei, sostenne l’uso della tossina di Coley come terapia aggiuntiva.18 Credeva che sarebbe stato utile per prevenire le micro-metastasi. Sua figlia, Helen Coley Nauts (1907-2001), divenne una ricercatrice del cancro e dedicò la sua vita allo studio delle tossine di suo padre. Ha tabulato ogni paziente ha trattato e rivisto tutti i suoi appunti. Ha pubblicato 18 monografie e tabulato oltre 1000 dei suoi casi e ha notato che in 500 di questi c’era quasi completa regressione.19

Al giorno d’oggi, gli oncologi ortopedici non usano le tossine di Coley per il trattamento dei sarcomi ossei e dei tessuti molli. Tuttavia, poiché molti di questi tumori sono letali, le opzioni di trattamento possono un giorno essere integrate dall’immunoterapia. Dalla morte di Coley, il campo dell’immunologia si è sviluppato in una specialità sofisticata. Gli scienziati stanno studiando l’effetto sui tumori di fattori come il fattore di necrosi tumorale (TNF), gli interferoni, la streptochinasi e molte altre citochine, tutte legate al sistema immunitario.20 In effetti, sono in fase di sviluppo vaccini per il trattamento di numerosi tipi di cancro, in particolare il cancro del colon e il melanoma.21 Una forma di immunoterapia che è costantemente efficace è l’installazione di bacilli BCG nella vescica per trattare il cancro della vescica superficiale.

Le intuizioni di William Coley erano corrette: stimolare il sistema immunitario può essere efficace nel trattamento del cancro. Era un modello del clinico-scienziato, trattando i pazienti e usando la sua pratica per avviare ricerche e costruire teorie. Ma era un uomo prima del suo tempo, e ha incontrato severe critiche. Nonostante questa critica, tuttavia, Coley bloccato con le sue idee, e oggi stiamo riconoscendo il loro valore potenziale.