Prescrizioni di codeina pediatrica in ambienti ambulatoriali e ospedalieri in Corea

Progettazione dello studio: è stato condotto uno studio osservazionale retrospettivo per esaminare le prescrizioni di codeina e le caratteristiche dei pazienti.

Metodi: Abbiamo utilizzato il database nazionale del campione del paziente del servizio di revisione e valutazione dell’assicurazione sanitaria della Corea. I partecipanti allo studio erano pazienti di età inferiore ai 12 anni a cui era stata prescritta la codeina come pazienti ricoverati o ambulatoriali tra il 2011 e il 2016. L’uso pediatrico della codeina è stato definito come codeina prescritta almeno una volta per un bambino più giovane di 12 anni. La frequenza e la proporzione di utenti pediatrici di codeina sono stati analizzati per fascia di età (0-2, 3-6 o 7-11 anni), sesso, anno, regione, diagnosi, tipo di istituto medico e farmaci coprescribed. Sono state eseguite analisi di regressione logistica per identificare le caratteristiche associate all’uso pediatrico della codeina.

Risultati: Di tutti i pazienti di età inferiore ai 12 anni, 518.895 (55,8%) e 16.337 (1,7%) sono stati trattati con codeina in ambito ambulatoriale e ospedaliero, rispettivamente. Le probabilità di prescrizioni di codeina pediatrica erano più alte per i pazienti ambulatoriali presso le cliniche (odds ratio aggiustato , 1,19; IC 95%, 1.16-1. 21) e ospedali pubblici (OR rettificato, 1,56; IC al 95%, 1,28-1,91) e per i ricoverati negli ospedali pubblici (OR rettificato, 8,38; IC al 95%, 6,64-10,58).

Conclusioni: La codeina è stata frequentemente prescritta per i pazienti ambulatoriali pediatrici in Corea, specialmente nelle cliniche di assistenza primaria. Sono necessari sforzi per limitare l’uso di codeina nei bambini per prevenire il verificarsi di eventi avversi correlati alla codeina.

Am J Manag Cura. 2019; 25 (8):e224-e229punti di prelievo

• Di pazienti di età inferiore ai 12 anni in Corea, 55,8% e 1.il 7% è stato trattato con codeina rispettivamente in ambito ambulatoriale e ospedaliero.
• I bambini avevano maggiori probabilità di essere trattati con codeina in ambito ambulatoriale presso cliniche e ospedali pubblici.
• Sono necessari sforzi per limitare l’uso di codeina nei bambini per prevenire il verificarsi di eventi di tossicità della codeina.

La codeina, un alcaloide oppioide derivato dall’oppio, fu identificata per la prima volta nel 1833.1 La codeina è un profarmaco che viene convertito in morfina dal citocromo P-450 2D6 (CYP2D6) nel fegato e si lega al recettore μ-oppioide nel sistema nervoso centrale, producendo così il suo effetto analgesico.2,3 La codeina è stata a lungo utilizzata nei bambini come agente analgesico e antitosse, ed era il farmaco oppioide più usato tra i bambini e gli adolescenti europei nei primi anni 2000.4 Tuttavia, la tossicità della codeina è stata collegata a decessi pediatrici.5 Tossicità pericolosa per la vita o fatale della codeina è stata attribuita a metabolizzatori ultrarapidi del CYP2D6.6,7

A causa di problemi di sicurezza, nel 2012 l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha cancellato la codeina dalla sua lista di analgesici raccomandati in base al rischio associato alle differenze del tasso metabolico e all’insufficiente effetto farmacologico dovuto al suo metabolismo inferiore nei bambini di età inferiore ai 12 anni.8 Successivamente, l’Agenzia europea per i medicinali, la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency del Regno Unito e Health Canada hanno anche emesso lettere e linee guida sulla sicurezza che raccomandano l’uso della codeina nei bambini di età inferiore ai 12 anni in base al suo rischio di tossicità da oppioidi e suggerendo un cambiamento nell’etichettatura dei farmaci.9-11 Nel 2013, la FDA ha aggiunto un avviso di scatola nera all’etichetta dei prodotti contenenti codeina per limitare l’uso postoperatorio della codeina per i bambini, che è stato elevato a una controindicazione nel 2017 avvertendo che la codeina non dovrebbe essere usata per trattare il dolore o la tosse nei bambini di età inferiore ai 12 anni.12 In seguito alle iniziative di altri paesi, l’autorità di regolamentazione in Corea ha anche emesso una lettera di sicurezza per avvertire del rischio di uso di codeina nei bambini e, a novembre 2014, ha cambiato l’etichetta del farmaco in modo che la codeina sia controindicata nei bambini di età inferiore ai 12 anni.13,14

Nonostante i ripetuti avvertimenti riguardanti oppioidi deboli come la codeina, l’uso off-label della codeina nei pazienti giovani sembra persistere, sottolineando l’urgenza della necessità di affrontare il problema del suo uso controindicato.Le caratteristiche 15,16 dei pazienti (ad esempio, età) e degli operatori sanitari (ad esempio, specialità) hanno dimostrato di influenzare l’uso di analgesici oppioidi e la prescrizione off-label ai bambini negli Stati Uniti.17,18 Negli Stati Uniti, le prescrizioni di codeina nel dipartimento di emergenza (ED) erano associate all’età del paziente e alla regione geografica del prescrittore.19 Probabilità di uso pediatrico codeina erano più elevati nei bambini al di fuori del nord-est degli Stati Uniti, con cattive condizioni di salute fisica, e con l’assicurazione sanitaria.20 In Australia, l’uso di codeina era più elevato nelle aree più remote e in quelle con percentuali più elevate di maschi.21 Abbiamo ragionato che le caratteristiche dell’uso pediatrico della codeina differiscono dall’impostazione del paziente, perché l’uso ospedaliero della codeina è principalmente per la gestione del dolore postoperatorio, ma di solito è usato come agente antitosse in ambito ambulatoriale.5 Pertanto, questo studio mira ad esaminare i modelli di prescrizione della codeina per i bambini di età inferiore ai 12 anni e ad identificare le caratteristiche associate alle prescrizioni di codeina pediatrica in ambienti ambulatoriali e ospedalieri in Corea utilizzando i dati sui sinistri di assicurazione sanitaria basati sulla popolazione. Inoltre, abbiamo cercato di capire se un cambiamento nella pratica di prescrizione si è verificato dopo il cambio di etichetta per la codeina in Corea.

METODI

Dati

I modelli di prescrizione della codeina sono stati analizzati utilizzando i dati HIRA-NPS (Health Insurance Review and Assessment Service National Patient Sample). L’obiettivo principale del database HIRA-NPS è quello di costruire campioni di dati rappresentativi della popolazione coreana per i ricercatori di accedere compilando i dati di visita del paziente e di prescrizione dai dati nazionali sui sinistri di assicurazione sanitaria. I dati sono resi anonimi sostituendo le informazioni personali con identificatori univoci casuali. Il database include informazioni sulle caratteristiche generali del paziente (età e sesso), servizi medici (procedure ospedaliere e ambulatoriali e prescrizioni ospedaliere), diagnosi (codici di specialità, codici di diagnosi e nomi), prescrizioni ambulatoriali (codice generico, dose e giorni prescritti) e istituzione medica (tipo, numero di letti e regione).

La banca dati HIRA-NPS contiene i dati relativi ai sinistri su un campione casuale stratificato del 3% di tutti i pazienti coperti dal sistema nazionale di assicurazione sanitaria; il sistema di assicurazione sanitaria obbligatoria copre circa il 98% di tutti gli abitanti della Corea.22 Stratificato per sesso ed età, il campione del paziente è stato diviso in un totale di 32 strati (2 per sesso e 16 per età) prima dell’estrazione casuale. Ogni anno vengono selezionati diversi pazienti per i dati del campione e i campioni dei pazienti vengono aggiornati ogni anno perché sono sviluppati attraverso l’accumulo di dati sui reclami per un ciclo di un anno. HIRA, un’agenzia governativa, ha costruito e mantenuto il database ogni anno dal 2009. Il database è pubblicamente disponibile per i ricercatori qualificati attraverso il sito web di HIRA.

Partecipanti allo studio

I partecipanti allo studio erano pazienti di età inferiore ai 12 anni che hanno ricevuto assistenza come pazienti ricoverati o ambulatoriali in Corea tra il 1 gennaio 2011 e il 31 dicembre 2016. I farmaci in studio erano farmaci che contengono codeina fosfato come unico agente analgesico e antitosse o prodotti di combinazione di codeina che contengono paracetamolo o iprofene come principio attivo e sono approvati ed elencati come farmaci rimborsabili. A differenza degli Stati Uniti e di alcuni paesi europei in cui i prodotti di codeina a bassa resistenza sono venduti come farmaci da banco, tutti i prodotti contenenti codeina sono venduti come farmaci da prescrizione in Corea. Le prescrizioni ospedaliere di codeina sono state analizzate separatamente dalle prescrizioni ambulatoriali a causa delle differenze di dosaggio e dell’uso della codeina per la gestione del dolore postoperatorio.

Misurazioni

I pazienti pediatrici sono stati definiti come pazienti di età inferiore ai 12 anni. L’uso pediatrico della codeina è stato definito come la prescrizione della codeina per i bambini di età inferiore ai 12 anni. La percentuale di pazienti pediatrici che hanno ricevuto una prescrizione per la codeina è stata calcolata dividendo il numero di utenti di codeina di età inferiore ai 12 anni per il numero di pazienti pediatrici totali. La percentuale di utenti pediatrici di codeina è stata calcolata in base all’impostazione del paziente (ambulatoriale vs degente). La frequenza e la proporzione di uso pediatrico della codeina sono state analizzate dal gruppo di età (0-2, 3-6 e 7-11 anni), dall’anno, dalla regione, dalla diagnosi, dal tipo di istituzione medica e dal farmaco coprescribed.

La percentuale trimestrale di pazienti trattati con codeina è stata tracciata per pazienti ricoverati e ambulatoriali di età inferiore ai 12 anni. Inoltre, la percentuale trimestrale di pazienti trattati con antibiotici è stata tracciata per esaminare se coincidesse con la percentuale di prescrizioni di codeina in base alla stagionalità. I numeri dei pazienti pediatrici e degli utenti pediatrici della codeina sono stati calcolati dal gruppo di età, dal sesso, dalla regione e dalla specialità clinica. I pazienti pediatrici sono stati divisi in 3 gruppi di età (0-2, 3-6 e 7-11 anni). Regione è stata classificata come metropolitana, città, o rurale. Sulla base della classificazione delle regioni amministrative fornita dal governo, abbiamo classificato 5 megalopoli con le città satellite circostanti come aree metropolitane. Le specialità cliniche sono state raggruppate in pediatria e non pediatria. Il tipo di istituzione medica era diviso in ospedali terziari, ospedali generali, cliniche e ospedali pubblici.

Analisi statistica

Il test Mantel-Haenszel χ2 è stato eseguito per i dati categoriali. La regressione logistica multivariata è stata eseguita per identificare le caratteristiche associate alle prescrizioni di codeina pediatrica in ogni ambiente del paziente (ambulatoriale e ospedaliero). Le variabili indipendenti erano sesso, regione, diagnosi, tipo di istituto medico e farmaci coprescribed. Per ciascuna variabile è stato calcolato un odds ratio (OR) rettificato con IC al 95%. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando SAS versione 9.3 (SAS Institute Inc; Cary, North Carolina). Il protocollo di studio è stato approvato dal Sungkyunkwan University Institutional Review Board (IRB No. 2016-10-015).

RISULTATI

Un totale di 929.358 e 957.746 pazienti di età inferiore ai 12 anni sono stati trattati in regime ambulatoriale e ospedaliero, rispettivamente, tra il 2011 e il 2016 (Tabella 1). Di questi pazienti, 518.895 (55,8%) e 16.337 (1,7%) pazienti erano utilizzatori di codeina in tali impostazioni. L’età media di questi utenti era rispettivamente di 5,5 e 4,2 anni. I neonati di 2 anni e più giovani comprendevano rispettivamente il 22,7% e il 40,3% di tutti gli utenti pediatrici di codeina nelle impostazioni ambulatoriali e ospedaliere. In ambito ambulatoriale, il 51,1% degli utenti pediatrici di codeina è stato trattato in aree metropolitane. Le diagnosi più frequenti per gli utenti pediatrici di codeina sono state la bronchite acuta (83,4% dei pazienti ambulatoriali e 91,0% dei pazienti ricoverati) e l’infezione respiratoria acuta superiore (81,0% e 88,6%, rispettivamente). Gli antibiotici sono stati coprescritti nel 76,8% e nel 73,7% dei pazienti ambulatoriali e ricoverati, rispettivamente. Nelle impostazioni ambulatoriali e ospedaliere, l ‘ 82,9% e il 48,1% degli utenti di codeina pediatrica sono stati trattati presso le cliniche.

Sia in ambito ambulatoriale che ospedaliero, ai ragazzi veniva prescritta la codeina con la stessa probabilità delle ragazze (Tabella 2). Le probabilità di prescrizione di codeina pediatrica in ambito ambulatoriale erano più alte nelle aree non metropolitane che nelle regioni metropolitane. I bambini con diagnosi di infezione respiratoria acuta superiore erano da 1,62 a 2,22 volte più probabilità di essere prescritti codeina rispetto a quelli senza la diagnosi. I pazienti ambulatoriali pediatrici avevano maggiori probabilità di ricevere codeina nelle cliniche (OR aggiustato, 1,19; IC al 95%, 1,16-1,21) e negli ospedali pubblici (OR aggiustato, 1,56; IC al 95%, 1,28-1,91) rispetto agli ospedali terziari; i pazienti ricoverati avevano maggiori probabilità di ricevere codeina negli ospedali pubblici (OR aggiustato, 8,38; IC al 95%, 6,64-10.58) che negli ospedali terziari. Le probabilità di prescrizioni di codeina pediatrica sono aumentate con la coprescrizione di antibiotici, ma sono diminuite con la coprescrizione di analgesici oppioidi in entrambe le impostazioni.

La percentuale di pazienti pediatrici trattati con codeina ha mostrato pochi cambiamenti nella tendenza temporale (Figura). La percentuale di pazienti prescritti antibiotici tendeva a fluttuare insieme alla percentuale di pazienti ambulatoriali pediatrici prescritti codeina. Sembra esserci stagionalità per la percentuale di utenti ambulatoriali di codeina.

DISCUSSIONE

Analizzando i dati sui sinistri sanitari nazionali basati sulla popolazione, abbiamo dimostrato che il 55,8% e l ‘ 1,7% dei pazienti di età inferiore ai 12 anni sono stati trattati con codeina rispettivamente in ambito ambulatoriale e ospedaliero. L’entità delle prescrizioni di codeina per i bambini sembra essere notevolmente superiore in Corea che in altri paesi. Tra il 2000 e il 2005, il tasso di prescrizione di codeina per i bambini di età inferiore ai 12 anni da parte dei fornitori di cure primarie nel Regno Unito era di 0,11 pazienti per 1000 anni-persona, mentre il tasso era 1.32 in pazienti adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni.4 Il tasso di prescrizione di codeina per i bambini nell’ED negli Stati Uniti era del 3,3% nei pazienti di età compresa tra 3 e 7 anni e del 4,5% in quelli di età compresa tra 8 e 12 anni.19 Un altro studio statunitense ha dimostrato che, sebbene una combinazione paracetamolo-codeina fosse tra i farmaci più frequentemente utilizzati tra tutti i pazienti ospedalizzati, non è stata usata frequentemente per i pazienti di età inferiore ai 12 anni.23

Abbiamo dimostrato che la codeina veniva spesso prescritta nelle cliniche di assistenza primaria in ambito ambulatoriale coreano. La codeina è stata frequentemente prescritta per il trattamento delle infezioni respiratorie superiori, della bronchite acuta e dell’asma. Inoltre, i bambini a cui erano stati prescritti antibiotici avevano più probabilità di essere prescritti codeina rispetto a quelli che non lo erano. Fluttuazioni simultanee nella percentuale di utenti di codeina in ambito ambulatoriale e nella percentuale di utenti di antibiotici hanno rivelato che la codeina è stata usata per trattare le infezioni respiratorie superiori. Questi risultati suggeriscono che la codeina è stata usata come agente antitosse. La prevalenza di bronchite e asma è alta tra i bambini con il sintomo comune della tosse e, quindi, la codeina è comunemente usata nei bambini come agente antitosse.24 La codeina è stata a lungo raccomandata come agente antitosse che agisce nel sistema nervoso centrale contro la tosse acuta e cronica tra i bambini.25-27 Tuttavia, esistono prove che la codeina non deve essere utilizzata per la tosse dovuta a polmonite nei neonati a causa del rischio di tossicità.28 I nostri risultati e quelli di altri studi suggeriscono che i medici dovrebbero essere guidati contro la prescrizione di codeina per i bambini in ambito ambulatoriale sulla base di prove recenti e linee guida internazionali.

I nostri risultati hanno mostrato che in ambito ambulatoriale e ospedaliero, la percentuale di pazienti pediatrici a cui è stata prescritta la codeina era inferiore nel 2013 rispetto al 2011 e al 2012, il che potrebbe essere attribuibile a una lettera di sicurezza emessa dal Ministero della sicurezza alimentare e dei farmaci della Corea nel 2012.13 Dopo un leggero aumento nel 2014, la percentuale è tornata a livelli ancora più bassi nel 2015 e nel 2016, suggerendo il possibile impatto del cambiamento di etichetta nel novembre 2014. Tuttavia, l’entità delle prescrizioni di codeina per i bambini di età inferiore ai 12 anni è rimasta sostanziale; circa la metà dei pazienti ambulatoriali pediatrici è stata trattata con codeina nel 2015 e nel 2016 dopo il cambio di etichetta. Questi risultati evidenziano la necessità di maggiori sforzi per ridurre l’uso di codeina pediatrica in Corea. Allo stesso modo, dal rilascio delle linee guida del 2006 sull’uso della codeina tra i bambini da parte dell’American Academy of Pediatrics negli Stati Uniti, la prescrizione di codeina per bambini e adolescenti di 17 anni e più giovani non è diminuita molto.19 Al contrario, il tasso di prescrizione della codeina è diminuito di circa il 60% in Italia dopo l’emissione di una lettera di sicurezza contro l’uso della codeina nei bambini di età inferiore ai 2 anni nel 2007.29

I risultati dell’analisi di regressione logistica hanno mostrato che l’uso pediatrico della codeina tende ad essere maggiore negli ospedali pubblici che negli ospedali terziari sia in ambito ambulatoriale che ospedaliero e che l’uso ambulatoriale della codeina è più elevato nelle cliniche e negli ospedali terziari. I nostri risultati hanno anche dimostrato che i pazienti ambulatoriali pediatrici hanno maggiori probabilità di essere trattati con codeina nelle aree metropolitane rispetto alle aree non metropolitane; il contrario è vero per i pazienti ricoverati in età pediatrica. Questi risultati evidenziano le aree di intervento per il cambiamento della pratica clinica. Gli sforzi per migliorare i comportamenti di prescrizione dovrebbero essere diretti verso le cliniche in cui la maggior parte dei pazienti pediatrici sono stati trattati con codeina in ambito ambulatoriale. Inoltre, gli sforzi dovrebbero essere concentrati sull’uso ambulatoriale della codeina nelle aree metropolitane.

Punti di forza e limitazioni

Utilizzando i dati sui sinistri assicurativi basati sulla popolazione, questo studio ha analizzato i modelli di prescrizioni di codeina nei bambini di età inferiore ai 12 anni in Corea. Tutti i farmaci contenenti codeina in Corea sono farmaci di sola prescrizione e l’uso di questi farmaci è registrato nel database HIRA utilizzato per questo studio. Ciò consente di misurare con precisione l’esposizione dei bambini a questi farmaci. Tuttavia, questo studio ha anche dei limiti. Innanzitutto, sebbene abbiamo dimostrato che le proporzioni dei pazienti pediatrici trattati con codeina tendevano a diminuire nel 2015 e nel 2016, questi risultati sono solo descrittivi. In secondo luogo, è possibile che la codeina possa essere stata prescritta come farmaco non rimborsabile nell’ED. Inoltre, l’uso di codeina per il quale le richieste non sono state presentate al pagatore non sarebbe stato catturato nella banca dati HIRA. Se i bambini di età inferiore ai 12 anni visitano l’ED più frequentemente rispetto ai pazienti più anziani, questo studio potrebbe aver sottovalutato l’uso di prescrizioni di codeina per i bambini. In terzo luogo, la nostra scoperta dell’alta percentuale di pazienti pediatrici a cui è stata prescritta la codeina in ambito ambulatoriale dovrebbe essere interpretata con cautela a causa della pratica effettiva della cura del paziente in Corea. Tutti i pazienti che ricevono farmaci iniettabili sono classificati come ospedalieri e l’uso iniettabile è elevato in Corea.

Nonostante queste limitazioni, questo studio ha generato preziose prove che la codeina è stata ampiamente prescritta per i bambini di età inferiore ai 12 anni in Corea, specialmente in ambito ambulatoriale, anche dopo il cambio di etichetta 2014. I nostri risultati suggeriscono che vari sforzi per limitare ulteriormente l’uso pediatrico della codeina dovrebbero essere sviluppati e implementati. Una di queste misure ha dimostrato di essere efficace negli Stati Uniti è stato un programma di intervento clinico tra cui la formazione prescrittore.30 L’uso efficace di analgesici nonopioidi può ridurre significativamente o addirittura eliminare la necessità di oppioidi come la codeina.15 Gli operatori sanitari dovrebbero essere guidati sulla gestione alternativa del dolore nei bambini sulla base di recenti evidenze sulla sicurezza e l’efficacia.31 Sulla base dei nostri risultati, tali sforzi per limitare le prescrizioni di codeina tra i giovani pazienti dovrebbero non solo raggiungere le principali fonti di prescrizioni, come le aree metropolitane, ma anche includere ospedali e cliniche generali in aree non metropolitane in Corea. Nel frattempo, informare i genitori dei pazienti pediatrici sui rischi dell’uso di codeina pediatrica può anche essere utile per influenzare la pratica clinica. Inoltre, è importante a livello nazionale monitorare sistematicamente l’uso e i danni della codeina nella popolazione pediatrica e sviluppare misure politiche per incoraggiare gli operatori sanitari a rispettare la controindicazione della codeina nei pazienti pediatrici per effetti analgesici e antitosse; un esempio potrebbe essere la limitazione del rimborso per l’uso off-label della codeina.

CONCLUSIONI

Le linee guida pubblicate da molte organizzazioni internazionali e nazionali basate sulla valutazione del rischio-beneficio della codeina raccomandano che la codeina non debba essere prescritta per i bambini di età inferiore ai 12 anni. Questo studio ha dimostrato che la codeina è stata spesso prescritta per i bambini di età inferiore ai 12 anni, nonostante le azioni intraprese per limitare l’uso della codeina in quella fascia di età in Corea e in molti altri paesi. I bambini avevano maggiori probabilità di essere trattati con codeina in cliniche e ospedali pubblici in ambito ambulatoriale. I nostri risultati suggeriscono che la codeina viene utilizzata per il suo effetto antitosse tra i bambini in ambito ambulatoriale. Ulteriori sforzi per limitare l’uso della codeina, specialmente come agente antitosse nelle cliniche di assistenza primaria in ambito ambulatoriale, sono necessari per prevenire il verificarsi di eventi di tossicità della codeina tra i bambini di età inferiore ai 12 anni.

Riconoscimenti

Non è stato concesso alcun finanziamento specifico. La signora Kim e il dottor Song hanno scritto la prima bozza del manoscritto e sono elencati come co-primi autori. Ogni autore elencato nel sottotitolo ha visto e approvato la presentazione di questa versione del manoscritto e si assume la piena responsabilità del manoscritto.Autore Affiliazioni: Scuola di Farmacia, Sungkyunkwan University (DK, DY, JYS), Suwon, Gyeonggi-do, Corea; Kongju National University, College of Nursing and Health (IS), Gongju, Corea.

Fonte di finanziamento: Nessuna.

Disclosures autore: Gli autori non riportano alcun rapporto o interesse finanziario con qualsiasi entità che porrebbe un conflitto di interessi con l’oggetto di questo articolo.

Informazioni sulla paternità: Concetto e progettazione (DK, JYS); acquisizione dei dati (DK, IS); analisi e interpretazione dei dati (DK, IS, DY); redazione del manoscritto (DK, IS); revisione critica del manoscritto per importanti contenuti intellettuali (DY); analisi statistica (DK, DY); supporto amministrativo, tecnico o logistico (JYS); e supervisione (JYS).

Indirizzo Corrispondenza a: Ju-Young Shin, PhD, School of Pharmacy, Sungkyunkwan University, 2066 Seobu-ro, Jangan-gu, Suwon, Gyeonggi-do, Corea del Sud. E-mail: [email protected]

1. Madadi P, Koren G. Approfondimenti farmacogenetici sull’analgesia della codeina: implicazioni per l’uso pediatrico della codeina. Farmacogenomica. 2008;9(9):1267-1284. doi: 10.2217 / 14622416.9.9.1267.

2. I nostri servizi sono a vostra disposizione. Codeina fosfato nella medicina pediatrica. Br J Anaesth. 2001;86(3):413-421. doi: 10.1093 / bja / 86.3.413.

3. Takahama K, Shirasaki T. Meccanismi centrali e periferici di antitosse narcotiche: tosse sensibile alla codeina e resistente. Tosse. 2007;3:8. doi: 10.1186 / 1745-9974-3-8.

4. Neubert A, Verhamme K, Murray ML, et al; TEDDY Rete di eccellenza. La prescrizione di analgesici e farmaci antinfiammatori non steroidei nelle cure primarie pediatriche nel Regno Unito, in Italia e nei Paesi Bassi. Pharmacol Res. 2010;62(3):243-248. doi: 10.1016 / j.phrs.2010.04.006.

5. Friedrichsdorf SJ, Nugent AP, Strobl AQ. Decessi pediatrici associati alla codeina nonostante l’utilizzo di linee guida di dosaggio raccomandate: tre casi clinici. J Manag oppioidi. 2013;9(2):151-155. doi: 10.5055 / jom.2013.0156.

6. Gasche Y, Daali Y, Fathi M, et al. Intossicazione da codeina associata al metabolismo ultrarapido del CYP2D6 . N Ingl J Med. 2004;351(27):2827-2831. doi: 10.1056 / NEJMoa041888.

7. Il sito utilizza cookie tecnici e di terze parti. Altri decessi di codeina dopo tonsillectomia nei bambini del Nord America. Pediatria. 2012; 129(5): e1343-e1347. doi: 10.1542 / peds.2011-2538.

8. OMS. Linee guida dell’OMS sul trattamento farmacologico del dolore persistente nei bambini con malattie mediche. Ginevra, Svizzera: Organizzazione Mondiale della Sanità; 2012.

9. Farmaci e prodotti sanitari Agenzia di regolamentazione. Codeina per analgesia: uso limitato nei bambini a causa di segnalazioni di tossicità della morfina. Sito web del governo del Regno Unito. gov.uk/drug-safety-update/codeine-for-analgesia-restricted-use-in-children-because-of-reports-of-morphine-toxicity. Pubblicato luglio 2013. Accesso al 7 luglio 2017.

10. Medicinali contenenti codeina. Sito web dell’Agenzia europea dei medicinali. ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Codeine-containing_medicines/human_referral_prac_000008.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f. Aggiornato il 2 agosto 2013. Accesso al 7 luglio 2017.

11. La recensione di Health Canada raccomanda che la codeina sia utilizzata solo in pazienti di età pari o superiore a 12 anni. Salute Canada sito web. healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2013/33915a-eng.php. Pubblicato il 6 giugno 2013. Accesso al 7 luglio 2017.

12. FDA Drug Safety Communication: FDA limita l’uso di prescrizione codeina dolore e tosse farmaci e tramadolo dolore farmaci nei bambini; raccomanda contro l’uso in donne che allattano. Sito web della FDA. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm549679.htm. Pubblicato aprile 20, 2017. Accesso al 29 novembre 2018.

13. Codeina contenente lettera di sicurezza dei farmaci. Corea Food and Drug Administration sito web. nedrug.mfds.go.kr/pbp/CCBAC01/getItem?safeLetterNo=76. Pubblicato il 17 agosto 2012. Accesso al 7 luglio 2017.

14. Codeina contenente aggiornamento lettera di sicurezza dei farmaci. Corea Ministero della sicurezza alimentare e dei farmaci sito web. mfds.go.kr/brd/m_207/view.do?seq=8489. Pubblicato il 4 novembre 2014. Accesso al 7 luglio 2017.

15. Tobias JD, Green TP, Coté CJ; Sezione su Anestesiologia e medicina del dolore; Comitato per le droghe. Codeina: è ora di dire”no”. Pediatria. 2016; 138 (4): e20162396. doi: 10.1542 / peds.2016-2396.

16. Analgesici oppioidi “deboli”: codeina, diidrocodeina e tramadolo: non meno rischioso della morfina. Prescrire Int. 2016;25(168):45-50.

17. Volkow ND, McLellan TA, Cotto JH, Karithanom M, Weiss SR. Caratteristiche delle prescrizioni di oppioidi nel 2009. JAMA. 2011;305(13):1299-1301. doi: 10.1001 / jama.2011.401.

18. Bazzano ATF, Mangione-Smith R, Schonlau M, Suttorp MJ, Brook RH. Off-label prescrizione ai bambini in ambito ambulatoriale Stati Uniti. Acad Pediatr. 2009;9(2):81-88. doi: 10.1016 / j.acap.2008.11.010.

19. Kaiser SV, Asteria-Penaloza R, Vittinghoff E, Rosenbluth G, Cabana MD, Bardach NS. Modelli nazionali di prescrizioni di codeina per i bambini nel dipartimento di emergenza. Pediatria. 2014; 133(5): e1139-e1147. doi: 10.1542 / peds.2013-3171.

20. Livingstone MJ, Groenewald CB, Rabbitts JA, Palermo TM. Uso della codeina tra i bambini negli Stati Uniti: uno studio rappresentativo a livello nazionale dal 1996 al 2013. Anestesia pediatrica. 2017;27(1):19-27.

21. Gisev N, Nielsen S, Cama E, Larance B, Bruno R, Degenhardt L. Uno studio ecologico dell’estensione e dei fattori associati all’uso della prescrizione e della codeina da banco in Australia. Eur J Clin Pharmacol. 2016;72(4):469-494. doi: 10.1007 / s00228-015-1995-8.

22. Kim L, Kim JA, Kim S. Una guida per l’utilizzo di assicurazione sanitaria Revisione e valutazione Servizio nazionale campioni di pazienti. Epidemiol Salute. 2014; 36: e2014008. doi: 10.4178 / epih/e2014008.

23. Lasky T, Ernst FR, Greenspan J, Wang S, Gonzalez L. Stima dell’uso di farmaci ospedalieri pediatrici negli Stati Uniti. Farmaco Pharmacoepidemiol Saf. 2011;20(1):76-82. doi: 10.1002 / pds.2063.

24. Kelley LK, Allen PJ. Gestione della tosse acuta nei bambini: linee guida basate sull’evidenza. Bambini pediatrici. 2007;33(6):515-524.

25. Goldman RD. Codeina per tosse acuta nei bambini. Può Fam medico. 2010;56(12):1293-1294.

26. de Jongste JC, Shields MD. Tosse 2: tosse cronica nei bambini. Torace. 2003;58(11):998-1003. doi: 10.1136 / torace.58.11.998.

27. Bolser DC, Davenport PW. Codeina e tosse: un gold standard inefficace. Allergia di Curr Opin Clin Immunol. 2007;7(1):32-36. doi: 10.1097 / ACI.0b013e3280115145.

28. Chang CC, Cheng AC, Chang AB. Farmaci da banco (OTC) per ridurre la tosse in aggiunta agli antibiotici per la polmonite acuta nei bambini e negli adulti. Cochrane Database Syst Rev. 2014; (3): CD006088. doi: 10.1002 / 14651858.CD006088. pub4.

29. Sen EF, Verhamme KM, Felisi M, et al; TEDDY Rete europea di eccellenza. Effetti delle avvertenze di sicurezza sui tassi di prescrizione di farmaci per la tosse e il raffreddore nei bambini al di sotto dei 2 anni di età. Br J Clin Pharmacol. 2011;71(6):943-950. doi: 10.1111 / j. 1365-2125. 2010.03860.x.

30. Kaufman MB, Brodin KA, Sarafian A. Effetto dell’educazione del prescrittore sull’uso di farmaci controindicati negli adulti più anziani in una popolazione Medicare gestita. J Manag Cura Pharm. 2005;11(3):211-219. doi: 10.18553 / jmcp.2005.11.3.211.

31. Marzuillo P, Calligaris L, Barbi E. Il tramadolo può gestire selettivamente il dolore moderato nei bambini seguendo i consigli europei che limitano l’uso della codeina. Acta Pediatrica 2014;103(11):1110-1116. doi: 10.1111 / apa.12738.