Progressi negli antagonisti brevettati del recettore CB1 per l’obesità

L’obesità si sta trasformando in una preoccupazione globale e deve essere affrontata seriamente. Oltre 1,9 miliardi di adulti sono segnalati per essere in sovrappeso e più di 650 milioni di persone si trovano ad essere obesi. Sorprendentemente, l’obesità e il sovrappeso uccidono più persone rispetto al problema del sottopeso . Opzioni farmacologiche limitate per il trattamento dell’obesità potrebbero essere una ragione per un maggior numero di decessi.

Controllo della dieta, esercizio fisico, farmaci e chirurgia invasiva sono alcune delle attuali strategie utilizzate per il controllo dell’obesità. Tutte queste strategie sono efficaci, ma tutti soffrono di uno o l’altro problema. L’ultima procedura, ’embolizzazione arteriosa bariatrica’ è considerata un’alternativa al resto di altri metodi di controllo, in cui l’arteria principale che fornisce sangue al fondo è bloccata. Questo taglia corto l’apporto di sangue al fondo riducendo il rilascio di ormone peptidico, grelina che funziona sull’ipotalamo, riducendo in definitiva la sensazione di fame . Viene anche progettato un nuovo dispositivo con la capacità di bloccare il flusso di calorie al corpo svuotando parzialmente lo stomaco. È anche approvato l’uso di palloncini gastrici. Nuove formulazioni sono in preparazione con fentermina a basso dosaggio e lorcaserina a rilascio prolungato per migliorare l’efficacia di questi farmaci. Sfortunatamente, tutti questi hanno dimostrato di essere soluzioni temporanee al problema cronico dell’obesità .

Attualmente sono disponibili solo cinque farmaci/formulazioni approvati per il controllo dell’obesità. Orlistat è un inibitore della lipasi pancreatica ad azione periferica, noto per ridurre l’assorbimento del grasso ingerito ma soffre di effetti collaterali gastrointestinali. Qsymia® è una combinazione di fentermina simpaticomimetica amina soppressore dell’appetito e topiramato anticonvulsivante. Contrave® è un’altra combinazione di due farmaci, bupropione, un inibitore della ricaptazione della dopamina e della norepinefrina e naltrexone, un antagonista del recettore degli oppioidi utilizzato per il trattamento della dipendenza. Lorcaserin è un agonista selettivo del recettore della serotonina 2c (5HT-2c), che è responsabile della stimolazione dei recettori 5HT-2c nel centro di controllo dell’appetito del cervello. E l’ultimo è liraglutide, un agonista del recettore del peptide 1 simile al glucagone . Sebbene questi cinque farmaci / formulazioni siano approvati per lo scopo, non sono così efficaci. Pertanto, si stanno facendo sforzi per la scoperta di nuovi agenti anti-obesità con maggiore efficacia e profilo di sicurezza.

Rimonabant, un selettivo CB1 degli endocannabinoidi antagonista del recettore, sviluppato da Sanofi–Aventis (Parigi, Francia) come Acomplia® è stato approvato per il mercato Europeo nel corso dell’anno 2006 per il trattamento dell’obesità, ma ha dovuto essere ritirato entro un periodo di 2 anni a causa dei suoi effetti collaterali psichiatrici. L ‘ 8 ottobre 2010, Abbott Laboratories (IL, USA) ha annunciato il ritiro della sibutramina, un doppio inibitore della ricaptazione della serotonina-norepinefrina dal mercato statunitense a causa del suo aumentato rischio di eventi cardiovascolari avversi e bassa efficacia .

Recettore dei cannabinoidi 1: un obiettivo per il trattamento dell’obesità

Il sistema endocannabinoide è coinvolto nella regolazione del metabolismo e dell’omeostasi energetica . I recettori cannabinoidi 1 (CB1) e cannabinoidi 2 (CB2) sono membri della superfamiglia dei recettori accoppiati alla proteina G. I recettori CB1 centrali sono ben distribuiti nell’ipotalamo. I segnali orexigenici / anoressigeni sono regolati dai recettori CB1 centrali modulando così il bilancio energetico e il comportamento alimentare che controlla in ultima analisi l’assunzione di cibo. I recettori CB1 sono distribuiti anche nei tessuti periferici come intestino, fegato, epatociti e tessuti adiposi bianchi. Il recettore CB1 controlla anche varie funzioni cognitive, motorie, emotive e sensoriali e media il rilascio di neurotrasmettitori . L’obesità indotta dalla dieta è osservata a causa della sintesi degli acidi grassi, iniziata dall’attivazione dei recettori CB1 epatici, dimostrando che anche i recettori CB1 periferici sono coinvolti nell’obesità .

La progettazione di antagonisti sicuri del recettore CB1

Il ritiro di rimonabant a causa dei suoi effetti collaterali psichiatrici ha avuto un impatto negativo sul programma di ricerca che ha coinvolto la scoperta di nuovi antagonisti del recettore CB1 di tipo rimonabant. Recentemente, questa tendenza è cambiata e i ricercatori hanno iniziato a concentrarsi sullo sviluppo di antagonisti del recettore CB1 con capacità limitata o nulla di attraversare la barriera emato–encefalica . Per evitare effetti psichiatrici avversi un composto deve essere progettato in modo che sia meno idrofobo e più polare in natura per renderlo impenetrabile nel SNC e rimanere localizzato solo nei tessuti periferici . JD5037, un agonista inverso CB1R e AM6545, un antagonista neutro sono composti interessanti in quanto questi sono limitati perifericamente e mantengono la capacità di ridurre l’obesità senza avere effetti collaterali centrali. La somministrazione cronica di JD5037 è risultata più efficace di AM6545 nel ridurre l’assunzione di cibo, il peso corporeo e l’adiposità senza entrare nel cervello. Questo rende JD5037 un agente anti-obesità ideale che riduce il rischio cardiometabolico. La superficie polare e l’idrofobicità governano principalmente la diffusione passiva di una molecola attraverso la barriera emato-encefalica. Composti con superficie polare <60Å potrebbero facilmente penetrare la barriera emato-encefalica. Quindi, si stanno compiendo sforzi per progettare composti con più superficie polare in modo che un composto sia limitato alla regione periferica abolendo solo gli effetti collaterali del SNC .

Antagonisti brevettati del recettore CB1

Gli antagonisti del recettore CB1 scoperti nell’ultimo decennio sono stati brevettati da diversi gruppi, ovvero Jenrin Discovery (PA, USA), Sanofi–Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Green Cross Corporation (Corea del Sud), Mitsubishi Tanabe Pharma (Giappone), Merck e Co. (NJ, USA), Merck Sharp & Dohme Corp., 7TM Pharma (Danimarca), Eli Lilly and Company (IN, USA), Schering Corp. (NJ, USA), University of Connecticut (CT, USA), Amorepacific Corporation (Seoul, Corea del Sud) e AstraZeneca AB (UK). Questi gruppi hanno composti brevettati con azetidina, azulene, imidazolo, immidazolina, morfolina, piperazina, pirrolo, pirazolo, pirazolina, pirrolidina, piridina, pirimidina, purina, tiofene e triazolo . Alcuni composti importanti di ciascuna categoria sono evidenziati nelle sezioni seguenti.

Jenrin Discovery, con sede negli Stati Uniti, ha un programma di ricerca di lunga data per l’identificazione di antagonisti del recettore CB1 con restrizioni periferiche. Questa società ha presentato il più alto numero di brevetti relativi ai recettori CB1 antagonisti copertura di composti di pirazolo serie di brevetto WO2009/033125A1, romanzo sulfamidico e carboxamide contenente pyrazoline derivati in vernice US2007/0259934A1, sostituito N-fenil-5-fenil-pyrazolin-3-ylamides in vernice US2009/0286758A1 e diastereomeric pyrazoline derivati in tre diversi brevetti WO2014018695A1, US8680131B2, US20140031404A1. Sono stati anche rivendicati nuovi derivati purinici nei brevetti US20100041650A1 e US8252791B2. Le aminoazetidine sostituite sono rivendicate nel brevetto US20110160179A1 come antagonisti del recettore CB1 ad azione periferica con effetti collaterali del SNC inferiori o nulli. Sebbene Jenrin Discovery abbia brevettato alcuni composti contenenti purine, un gruppo di ricerca del Research Triangle Institute ha anche brevettato derivati di difenil purina perifericamente limitati in WO2013/123335A1, con composto N-(1-(8-(2-clorofenil)-9-(4-clorofenil)-9H-purin-6-il)piperidin-4-il)-2-cicloesilacetammide con un valore Ki di 0.00193 µM e selettività (CB1/CB2) rapporto di 1223, come il composto più potente tra i derivati purinici brevettati.

Sanofi, una multinazionale farmaceutica francese precedentemente nota come Sanofi–Aventis ha il secondo più alto numero di brevetti dopo la scoperta di Jenrin, sugli antagonisti del recettore CB1. Il team di Sanofi ha rivendicato una serie di nuovi derivati del tiofene-2-carbossammide nel brevetto US2011 / 0183960A1 con 1-({4-(2,4-diclorofenil)-5 2 2-tienil}carbonil) – 4-fenilpiperidina-4-carbossammide con un valore IC50 di 0,5 µM come composto più potente. I derivati del pirrolo sono stati brevettati in WO2009/141532A2, WO2009/141533A2, US2011/0144157A1, US2011/0152320A1, US8383666B2 e US8680102B2. Tra i derivati contenenti pirrolo, il composto più attivo, 1 methyl 1-metil-1H-pirrolo-2-carbonil]-4-(4-fluorobenzilammino)piperidina-4-carbossamide ha mostrato un valore IC50 di 0,5 µM. Il 26 agosto 2010, Sanofi–Aventis ha depositato un brevetto US2011 / 0053908A1, che è stato pubblicato il 3 marzo 2011. In questo brevetto, il 4 az 2-trifluorometilbenzonitrile derivato dall’azetidina ha mostrato la più alta attività con un valore Ki di 0,002 µM.

Nei brevetti WO2012/030170A3 e US2013/0158025A1, Amorepacific Corp. con sede in Corea del Sud ha affermato nuovi derivati pirazolopirimidinici come antagonisti del recettore CB1 ad azione periferica. Tra le serie segnalate, ((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl) il metanolo ha mostrato un valore IC50 di 0,004 µM. 4-Metil-4,5-diidro-1H-pirazolo-3-carbossamide come antagonista neutro del cannabinoide CB1 è stato brevettato in due diversi brevetti, WO2009/124950A2 e US2011/0028517A1, da un gruppo di ricerca spagnolo, Laboratorios Del Dr Esteve. Nel 2007, AstraZeneca AB, con sede in Svezia, ha brevettato i derivati del benzimidazolo come antagonisti CB1 in WO2007 / 145563A1. Tra le serie riportate di composti, 1-({2-terz-butil-1 1 1H-benzimidazol-5-il}carbonil) – N-ciclopropilpiperidina-3-carbossamide ha mostrato la più alta attività con valore Ki di 0,01917 µM. Un gruppo di Eli Lilly & Co. hanno brevettato 1,5-difenil-pirrolidin-2 – in brevetti WO2008 / 070305A2, WO2009/131815A1, US2011/0034484A1, US8168659B2 e US8420654B2. Composto (3R, 5R)-3–5–1-(4-cloro-fenil) – pirrolidin-2-one ha mostrato la più alta attività avente valore Ki di 0.00091 µM con rapporto di selettività (CB1/CB2) superiore a 15.000.

Croce Verde Corporation, conosciuta come GC Pharma, un Sud-coreano società biofarmaceutica ha brevettato diversi pirazolo-contenenti composti come recettore CB1 inversa agonisti/antagonisti per il trattamento dell’obesità e l’obesità-disturbi metabolici correlati attraverso WO2008/039023A1, US2008/0081812A1, WO2009/078498A1, WO2010/035915A, US7875647B2 e US8309584B2. Il composto più potente, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4-il tiadiazolo ha mostrato un valore IC50 di 0,87 nM. Nell’anno 2008, lo stesso gruppo inoltre ha brevettato alcuni derivati heteroaryl imidazole come antagonisti del ricevitore CB1 nel brevetto WO2008/105607A1. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole il composto più potente avendo oxadiazole anello in quarta posizione dell’anello di imidazolo ha mostrato un valore di CL50 1.114 nM. Un altro sudcoreano, Hanmi Pharm. Co. brevettato alcuni nuovi derivati 1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pirazole-3-carboxamine nell’anno 2014. Come da brevetto WO2014/208939, i composti inventati hanno mostrato attività antagonista del recettore CB1 con elevata selettività per i tessuti periferici. Composto (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3-la metilbutanamide ha mostrato un valore IC50 di 3 nM. Janssen Pharmaceutica NV (attualmente nota come Janssen Research and Development ,una parte di Johnson & Johnson Pharmaceutical Research and Development) ha brevettato il tetraidro-LH-1,2,6-triaza-azuleni nel brevetto US8012957B2 come antagonisti del recettore CB1. Composto (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6-l’estere terz-butilico dell’acido carbossilico ha mostrato un’inibizione del 52% ad una concentrazione di 0,2 µM.

Nei brevetti US2010 / 0029697A1 e US2010/0063032A1, Merck e Co. Inc., derivati sostituiti dichiarati della piridopirimidina. Il composto più potente della serie, 2-terz-butil-7-(2-clorofenil)-6-(4-clorofenil)-4 – (4-fluorofenil)piridopirimidina ha mostrato un valore IC50 di 0,0006 µM. In un altro brevetto WO2008 / 094476A1, sono state rivendicate piranopiridine sostituite. I derivati sostituiti 3-alchilazetidina inoltre sono stati brevettati esibendo l’attività centrale nei brevetti US20070123505A1 e US7906652B2. Il composto 3 2 2-metilpropil]azetidin-1-il)metil] benzo-nitrile ha mostrato un valore IC50 inferiore a 1 µM con selettività 100 volte. Durante l’anno 2009, la ricerca britannica di Vernalis srl inoltre ha brevettato i derivati del carbossamide dell’azetidina in EP1620395B1. Nella serie, il composto 3 N N-(terz-butil)azetidina-1-carbossamide ha mostrato un valore Ki di 0,0006 µM. Merck e Soci. Inc., hanno anche rivendicato le piperazine sulfonilate come modulatori del recettore cannabinoide-l nel brevetto US2009 / 0247499A1. Il composto più potente 4 – (4-trifluorometilfenil-acetil)-1-((3-ciclopropil-5-trifluorometil-fenil)sulfonil) piperazina offerto valore IC50 di 0,00124 µM. Una squadra da Merck Sharp & Dohme Corp. (precedentemente noto come Schering Corporation) che opera come filiale di Merck & Co. Inc., hanno sostenuto alcune furopiridine sostituite nel brevetto EP2146997B1. Il composto più potente, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2-l’idrossiacetammide è risultato avere un valore IC50 di 0,4 nM.

La società biotecnologica danese 7TMN Pharma A/S nei suoi brevetti WO2008/059207A1, US8173680B2, US2010/0292273A1, WO2008/074982A1 e US8124634B ha segnalato modulatori dei recettori cannabinoidi con scaffold pirazolico come composti ad azione periferica. Il composto più potente tra loro era 1 – (2,4-diclorofenile)-5-(4-(4-cyanobut-1-ynyl) phenyl)-4-mercapto-N-(piperidin-1-il)1H-pyrazole-3-carboxamide un valore Ki di 0,35 nM con rapporto di selettività che varia da 22 a 480 per i recettori CB1. Nell’anno 2010 i ricercatori della National Tsing Hua University nel loro brevetto, US20100144734A1 hanno affermato derivati 1,2,3-triazolici come nuovi antagonisti del recettore cannabinoide-1. 2-(4,5-Bis(2,4-diclorofenil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-N – (4-fluorobenzil)acetammide ha mostrato la più alta attività della serie con valore IC50 di 11,6 nM con selettività significativa per CB1 su CB2.

Solvay Pharmaceuticals BV, un gruppo di società con sede in Belgio, ha rivendicato i derivati 1H-1,2,4-triazole-3-carbossamide come antagonisti del recettore CB1 nel brevetto EP1542678B1. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. Solvay Pharmaceuticals BV ha anche rivendicato nei suoi brevetti, US7495108B2 e EP1725536B1, derivati dell’imidazolina aventi attività CB1-antagonista. Il composto più potente, 1 – (4-clorofenil)-2-(2,4-diclorofenil)-N-cicloesil-4,5-diidro-1H-imidazolo-4-carbossammide ha mostrato un valore di pA2 di 7,7.

Schering Corp. ha rivendicato i derivati della morfolina del diaryl in due brevetti differenti in altre parole, WO2008/130616 A2 e US2010/0197564A1 e ha sostituito le piperazine in un altro brevetto, WO2009/005645A1, come antagonisti del ricevitore CB1. I derivati di diaril morfolina 2 – (5-(2,4-diclorofenil)-4-(4-clorofenil)morfolin-2-il)-N-(piridin-3-sulfonil)etanamina hanno mostrato la più alta attività con un valore Ki inferiore o uguale a 0,025 µM.

Tanabe Seiyaku Co. Ltd, una società Giapponese nel brevetto WO2007/046548A1 e Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation nei brevetti US8188097B2, EP2520577A1, WO2008/004698A3, US2009/0258867A1 e EP2035427 comunicati pirazolopirimidinico derivati come antagonisti del recettore dei cannabinoidi. Il composto più potente tra le serie riportate ha mostrato un valore IC50 inferiore a 0.01 µM con rapporto di selettività CB1/CB2 superiore a 500.

Il Tribunale universitario dell’Università di Aberdeen (Aberdeen, UK) nel brevetto WO2012/117216A1 ha rivelato N-(arilalchil)-1H-indolo-2-ammidi di acido solfonico come modulatori allosterici del recettore dei cannabinoidi. Il composto N – ((4 ‘ – fluorobifenil-4-il)metil)-1H-indolo-2-sulfonamide ha mostrato un valore IC50 di 0,001 µM.

Il Consiglio di fondazione dell’Università dell’Arkansas (AR, USA) nel brevetto WO2013/106349A1 ha affermato che l’aminoalchilindolo contiene derivati come antagonisti neutrali del recettore CB1. (1-Butil-7-metossi-3 (naftalen-1-ilmetil)-1H-indolo ha mostrato un valore Ki di 15,4 nM. L’Università dell’Arkansas e l’Università del Kansas (KS, USA) hanno affermato nel loro brevetto US2015/0266820A1 alcuni aminoalchilindoli e composti correlati come antagonisti del recettore CB1 neutro per il trattamento dell’obesità. Nel brevetto WO2012 / 160006A1, NIH e la ricerca medica ha affermato alcuni composti steroidei come antagonisti del recettore CB1. 17α-Methylpregnenolone è stato trovato per essere più efficace di pregnenolone come antagonista del recettore CB1.

Gli Stati Uniti, rappresentati dal Segretario, Department of Health and Human Serv., Bethesda ha brevettato i derivati sostituiti 4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide in due brevetti differenti, US2016/0257654A1 e WO2017/151802A1. Il derivato più potente tra le serie di composti riportate ha mostrato un valore Ki di 2,7 nM.

Nell’anno 2012, i ricercatori dell’Università statunitense del Connecticut hanno affermato nel brevetto US2012/0046280A1 analoghi eteropirroli come imidazoli, tiazoli, ossazoli e pirazoli con attività modulante del recettore dei cannabinoidi CB1 e/o CB2. I composti brevettati avevano selettività per i recettori CB1 o CB2, come antagonisti neutri, agendo preferenzialmente sui recettori CB1 nel sistema nervoso periferico e / o agendo come donatori di ossido nitrico.

In breve, se guardiamo indietro al viaggio degli antagonisti del recettore CB1 come agenti anti-obesità sicuri a partire da rimonabant, i ricercatori hanno sfruttato un’ampia varietà di scaffold eterociclici che portano al deposito di un gran numero di domande di brevetto. Al fine di modificare la permeazione del SNC, la superficie polare delle molecole risultanti è stata migliorata portando a un miglioramento delle concentrazioni sieriche al cervello dei composti del test. Anche il rapporto di selettività CB1/CB2 è stato migliorato per un gran numero di composti di prova sintetizzati. Sfortunatamente il successo è sfuggito ai ricercatori fin d’ora, poiché nessuno degli antagonisti del recettore CB1 è entrato nel mercato, ma è una questione di tempo in cui assaggiamo i frutti di questa ricerca faticosa e abbiamo un antagonista del recettore CB1 ad azione periferica come un efficace farmaco anti-obesità.