Quando la remissione completa è incompleta

Solo per gli operatori sanitari

L’ematologo-oncologo Leonard Klein ha avuto buone notizie per la sua paziente, una donna di 65 anni con mieloma multiplo. Dopo la chemioterapia e un trapianto di cellule staminali, la sua malattia era in completa remissione.

Ma Klein, che lavora per gli specialisti del cancro dell’Illinois a Niles, a circa 20 miglia da Chicago, sapeva anche che la battaglia del suo paziente probabilmente non era finita. Circa l ‘ 80% degli adulti affetti da mieloma raggiunge la remissione completa, ma la maggior parte di essi ricaderà ad un certo punto1.

“Questo ci dice che ci sono cellule tumorali residue che sono al di là di ciò che possiamo rilevare visivamente o dalle scansioni utilizzate per testare la remissione completa tradizionalmente definita”, afferma Klein.

Le nuove tecnologie stanno migliorando la capacità degli oncologi e degli ematologi di rilevare queste cellule maligne persistenti. I medici possono utilizzare questa misurazione, nota come minimal Residual Disease (MRD), per aiutare a prevedere la prognosi di un paziente, fare scelte terapeutiche e monitorare i primi segni di recidiva.

La malattia residua può ora essere monitorata in neoplasie ematologiche, tra cui leucemia, linfoma e mieloma, e i benefici di questi test MRD sono cresciuti in tandem con la loro sensibilità e affidabilità. Ci sono diversi modi per misurare MRD. Il più recente advance utilizza il sequenziamento di nuova generazione (NGS), che è pronto a diventare una parte critica della cura del paziente. NGS è stato inizialmente utilizzato principalmente dai medici presso i principali centri accademici, ma si sta rapidamente spostando verso la più ampia comunità di trattamento del cancro.

Una breve storia di MRD

I test per MRD nella cura del cancro sono stati eseguiti regolarmente dal Children’s Oncology Group (COG), una rete di studi clinici globali, due decenni fa. COG ha reso la valutazione della malattia residua un indicatore prognostico standard negli studi clinici sui trattamenti per la leucemia linfoblastica acuta pediatrica (ALL).

Mentre il tasso complessivo di recidiva per TUTTI i bambini entro cinque anni dalla remissione è di circa il 20% 2, la prognosi di un paziente è risultata variare considerevolmente a seconda dello stato di MRD in ogni fase della terapia. Ad esempio, uno studio prospettivo3 di COG ha monitorato circa 2.000 bambini con cellule B TUTTI dal 2000 al 2005. I ricercatori hanno registrato i livelli di MRD dei bambini in più punti durante i loro regimi di trattamento. Tra i risultati dello studio è stato che l ‘ 83% dei pazienti che erano MRD-negativi dopo la fase di consolidamento della chemioterapia (generalmente 22-30 settimane di trattamento) ha evitato la ricaduta entro 5 anni, rispetto a solo il 43% dei pazienti che erano MRD-positivi in quel frangente.

Per testare la MRD, i ricercatori dello studio hanno utilizzato la citometria a flusso per valutare anticorpi marcati in modo fluorescente legati a marcatori specifici sulla superficie delle cellule tumorali. La sensibilità della citometria a flusso convenzionale per MRD è di circa 0.01%, il che significa che può individuare 1 cellula tumorale in 10.000 cellule, ma i risultati possono variare in modo significativo da laboratorio a lab4. Una prova alternativa di MRD facendo uso dell’amplificazione della reazione a catena della polimerasi (PCR) identifica le sequenze uniche del DNA specifiche alle cellule tumorali. La PCR è più sensibile della citometria a flusso, ma è meno utilizzata, in parte perché il test è tecnicamente complesso e richiede molto tempo per eseguire5.

Il test più recente sviluppato per MRD utilizza NGS. Questa tecnica valuta prima un campione prelevato alla diagnosi per determinare le sequenze di DNA specifiche del cancro del paziente. Durante il trattamento, i campioni successivi sono valutati per il DNA specifico del cancro per vedere quante cellule tumorali rimangono. È abbastanza potente da trovare una singola cellula tumorale in un milione di cellule, a condizione che il campione sia sufficiente.

Il rapido miglioramento dei test MRD reso possibile dalle tecnologie NGS ha contribuito a spostare la MRD oltre il regno delle sperimentazioni cliniche, nella cura regolare del paziente come strumento per guidare le decisioni di gestione clinica.

“Il campo oncologico sta cercando di muoversi verso la ricerca di modi per rilevare la malattia residua dopo che i pazienti hanno ricevuto la terapia, in modo da poter prevedere chi ha più o meno probabilità di recidiva”, dice Aaron Logan, un ematologo-oncologo presso l’Università della California, San Francisco che utilizza il monitoraggio NGS MRD per i suoi pazienti

Logan descrive NGS MRD come uno degli indicatori prognostici più importanti per il paziente. “Ti dà un’istantanea di quale sia stata la risposta effettiva del paziente al trattamento”, spiega. “E questo ti permette di adattare il piano terapeutico al paziente.”

Un paziente MRD-negativo è di solito sicuro per rimanere sul loro attuale corso di trattamento, dice Logan. “Considerando che, con i pazienti che sono MRD positivi, sai che alcuni elementi della loro leucemia non sono adeguatamente sensibili alla chemioterapia, quindi abbiamo l’opportunità di intervenire con altri trattamenti.”

Inoltre, dice Klein, se essere MRD-negativo permette ad un paziente di interrompere il trattamento, che evita non solo la tossicità, ma anche più costi. “Nella comunità”, aggiunge, ” è incredibilmente importante.”

Un piano di trattamento più personalizzato

Il trattamento del cancro è una strada lunga, fiancheggiata da punti decisionali in cui i medici devono valutare potenziali rischi e benefici. Si dovrebbe rimanere con il regime di trattamento corrente o passare a un altro? Dovresti prendere in considerazione un trapianto di cellule staminali? Si può prendere una pausa dalla terapia del tutto? In tutte queste scelte, la valutazione MRD può essere un punto di dati critico per la cura personalizzata.

Raya Mawad, ematologo-oncologo presso lo Swedish Cancer Institute di Seattle, ha fatto frequente uso di test MRD per aiutare a informare le decisioni di cura per i suoi pazienti affetti da leucemia.

Alcuni anni fa, uno dei pazienti ALL adulti di Mawad aveva raggiunto la remissione dopo induzione con una terapia combinata di iper-CVAD e inibitori della tirosina chinasi. Mawad e il suo paziente stavano valutando i benefici di un trapianto di cellule staminali.

Mentre i trapianti di cellule staminali sono un’opzione potenzialmente efficace e a lungo termine per il trattamento del cancro, possono avere effetti collaterali gravi, anche fatali. “Impegnare qualcuno a un trapianto di cellule staminali allogeniche è una decisione importante”, afferma Mawad. Ulteriori ricerche che collegano la valutazione della MRD con il rischio di recidiva nel corso del trattamento potrebbero, afferma, “aiutare i medici a identificare i pazienti che potrebbero beneficiare di un trapianto di cellule staminali rispetto a quelli che potrebbero essere disposti a rinviare quel passo con un attento monitoraggio in seguito”.

Mawad e il suo paziente hanno optato contro il trapianto dopo che la loro MRD era negativa in base alla citometria a flusso, alla PCR e alla NGS. Invece, hanno continuato a controllare il midollo osseo per la malattia residua ogni tre mesi. Circa un anno dopo, il test NGS ha rivelato un basso livello di MRD, mentre tutti gli altri test hanno continuato ad essere negativi, il che era ancora il caso al follow-up un mese dopo, quando la valutazione NGS ha mostrato un aumento.

“Abbiamo iniziato a mettere in moto la pianificazione del trattamento per la ricaduta imminente”, compresi i preparativi per un trapianto di cellule staminali, dice Mawad. Hanno anche cercato l’approvazione di assicurazione per la leucemia farmaco blinatumomab, il primo trattamento indicato per i pazienti MRD-positivi in tutto.

Secondo Mawad, la chiave per sbloccare veramente la potenza dei test NGS MRD nella cura del cancro saranno studi prospettici su larga scala che lo integrano con altri risultati dei test in importanti momenti clinici legati a specifiche opzioni di trattamento. “Prevedo che i dati arriveranno nei prossimi anni e cambieranno il panorama della valutazione della MRD per le neoplasie linfoidi e il processo decisionale del trattamento”, afferma.

L’obiettivo finale, ovviamente, è il miglioramento dei risultati dei pazienti e Klein ritiene che, man mano che il monitoraggio NGS della malattia residua diventa parte dell’assistenza standard, solleva la barra per il successo del trattamento. “Sappiamo da molto tempo che la definizione di remissione completa è insoddisfacente, perché l’aspettativa è che tu sia guarito dalla tua malignità. Sappiamo che una grande frazione di pazienti che entrano in remissione completa tradizionalmente definita ricaderà”, dice. “Con MRD, le persone stanno testando in anticipo per aiutare a guidare la gestione e il trattamento, e ora stanno cercando di trattare i pazienti non solo per completare la remissione, ma fino a quando non sono MRD negativi.”

In effetti, il monitoraggio del cancro residuo era fondamentale per il paziente con mieloma multiplo di Klein. Per scongiurare la ricaduta, ha iniziato prendendo lenalidomide come terapia di mantenimento, ma questo ha portato a gravi complicazioni, tra cui un basso numero di globuli rossi e piastrine. Ha prelevato campioni di cellule dal midollo osseo del paziente e li ha inviati al laboratorio che ha eseguito il test NGS MRD. Una settimana dopo, ha ricevuto un rapporto che indica che il suo paziente era MRD negativo. Klein si sentiva a suo agio fermando la sua terapia di mantenimento e alleviando i pericolosi effetti collaterali.

“Come oncologo di comunità, ho bisogno di essere in grado di offrire ai miei pazienti i tipi di test molto utili offerti dai centri oncologici universitari che potrebbero essere molto lontani”, dice. “Non importa dove sia la tua pratica, hai ancora un paziente con una malattia.”