Sintomi cognitivi nella Schizofrenia Riconoscimento e il Trattamento di Deficit Cognitivi nella Schizofrenia
• Apprezzare come questi portano a schemi che distorcono la percezione globale e limitano un repertorio di risposte
• Domande e modificare i pensieri e schemi e quindi di realizzare ristrutturazione cognitiva
Una metafora comune per il successo della terapia cognitivo-comportamentale è che un paziente viene a vedere il bicchiere “mezzo vuoto” e lascia in grado di vedere che anche “mezzo vuoto” occhiali sono contemporaneamente “mezzo pieno.”
Al contrario, la bonifica cognitiva, sviluppata da neuropsicologi che inizialmente utilizzavano tecniche per aiutare le persone con lesioni cerebrali traumatiche, utilizza esercizi-molti basati su computer-e altre tecniche per aiutare i pazienti con deficit nei processi sottostanti che portano a interruzioni nel pensiero. La bonifica cognitiva non si concentra sulle distorsioni negli schemi globali ma sui processi neurocognitivi che devono essere rafforzati o bypassati da percorsi ausiliari.
La farmacoterapia per i sintomi cognitivi utilizza farmaci per correggere le disfunzioni nei processi alla base del pensiero. Alla fine, troveremo il modo di combinare la bonifica cognitiva con interventi farmacologici nel trattamento dei sintomi cognitivi nella schizofrenia e in altri disturbi neuropsichiatrici.
Un’eccellente definizione operativa per la cognizione concettualizzata in questo articolo è quella di Medalia e Revheim,1 2 leader nel campo della bonifica cognitiva. “La cognizione si riferisce alle capacità di pensiero, le capacità intellettuali che ti permettono di percepire, acquisire, comprendere e rispondere alle informazioni. Ciò include le capacità di prestare attenzione, ricordare, elaborare informazioni, risolvere problemi, organizzare e riorganizzare le informazioni, comunicare e agire sulle informazioni.”1 (p5)
Durante gli anni ’70 e’ 80, il lavoro empirico ha portato i ricercatori a proporre che la schizofrenia sia vista come un disturbo che comprende più di un processo sottostante.2-4 Nel 1990, quando le aziende farmaceutiche hanno iniziato a commercializzare antipsicotici atipici come agenti che miglioravano i sintomi negativi e positivi oltre ad avere meno effetti avversi motori, il concetto di schizofrenia come disturbo multidimensionale è diventato ampiamente accettato.5
Valutazione della cognizione
Studi di società farmaceutiche su larga scala, insieme a studi avviati dagli sperimentatori che hanno ispirato, hanno usato frequentemente 1 o più delle seguenti scale di valutazione della gravità dei sintomi:
• La Scala di Valutazione dei Sintomi Negativi (SANS)6
• La Scala per la Valutazione dei Sintomi Positivi (SAPS)7
• Positive e Negative Syndrome Scale (PANSS)8
studi su Larga scala hanno fornito dati per SANS/SAP e PANSS-rated sintomi, che ha portato all’approvazione di risperidone, olanzapina, quetiapina, ziprasidone, e aripiprazolo e ammessi per analisi fattoriale.
L’analisi fattoriale delle valutazioni SANS/SAPS ha rivelato 3 fattori: sintomi positivi, negativi e disorganizzati. L’analisi fattoriale dei sintomi classificati PANSS ha rivelato 5 fattori: umore positivo, negativo, disforico, eccitazione/ostilità (a volte chiamata attivazione) e sintomi cognitivi (a volte chiamati preoccupazione autistica). Sia per i SANS che per i SAP, le scarse prestazioni sui test neuropsicologici sono risultate correlate ai fattori negativi e disorganizzati. I sintomi negativi erano correlati a scarse prestazioni nei test di apprendimento verbale e memoria, fluidità verbale, memoria visiva e sequenziamento visivo-motorio, mentre i sintomi disorganizzati erano correlati a QI verbale inferiore e scarso raggiungimento del concetto.9
Per il PANSS, le scarse prestazioni sui test neuropsicologici sono risultate correlate con i fattori di preoccupazione negativa e cognitiva/autistica, ma non con la gravità dei sintomi positivi. In uno studio di Opler e colleghi, i sintomi negativi di 10 PANSS sono stati associati a difficoltà nell’esecuzione del Wisconsin Card Sorting Test (WCST), una misura del funzionamento esecutivo e dell’integrità prefrontale. Bell e colleghi11 hanno scoperto che il fattore cognitivo PANSS era significativamente correlato a prestazioni peggiori su tutti i test neuropsicologici in una batteria completa che includeva il WCST.
Chiaramente, rimangono importanti domande da rispondere sul fatto che i deficit neurocognitivi siano meglio concettualizzati come correlati di sintomi negativi e disorganizzati o se siano una caratteristica distinta e indipendente. Nella misura in cui i deficit neurocognitivi sono correlati a sintomi negativi e disorganizzati, dobbiamo anche capire meglio come sono alla base di queste dimensioni dei sintomi.
L’iniziativa del NIMH, la ricerca di misurazione e trattamento per migliorare la cognizione nella schizofrenia (MATRICS), ha avviato il processo per il trattamento dei deficit cognitivi nei pazienti con schizofrenia. Ha riunito esperti e sviluppato una batteria di consenso da utilizzare dalla FDA, e presumibilmente altre agenzie di regolamentazione, per valutare l’efficacia di nuovi farmaci per il trattamento dei sintomi cognitivi nella schizofrenia.12 Come mostrato nella tabella, la batteria cognitiva MATRICS Consensus risultante consiste in 10 test che valutano 7 domini cognitivi.13
Il ruolo dei sistemi neurochimici
Tre sistemi neurochimici sono emersi come potenziali bersagli per gli agenti farmacologici: i sistemi di glutammato colinergico, D1 dopamina e N–metil D–aspartato (NMDA). Anche se non sono gli unici sistemi suggeriti e degni di indagine, il consenso sembra essere che questi 3 offrono la maggior parte delle promesse.
Nel discutere questi sistemi, piuttosto che catalogare gli studi clinici in corso o recentemente completati, mi concentro sui modi in cui i medici praticanti possono iniziare a indirizzare questi sistemi. Poiché non ci sono farmaci approvati dalla FDA per il trattamento dei sintomi cognitivi nella schizofrenia, qualsiasi uso suggerito di un farmaco attualmente disponibile per il trattamento dei sintomi cognitivi nella schizofrenia è per definizione un uso off-label. L’uso off-label di farmaci approvati per altri scopi è appropriato, ma deve essere basato sull’evidenza, discusso con il paziente e la migliore alternativa.
La farmacoterapia deve essere utilizzata con altri interventi psicosociali. Nel caso di sintomi cognitivi, la combinazione di farmacoterapia con bonifica cognitiva, oltre ad approcci più tradizionali, può portare a una migliore qualità della vita e un recupero più rapido.
Il sistema colinergico
Negli anni ‘ 70, si è scoperto che la malattia di Alzheimer era causata principalmente dalla degenerazione dell’acetilcolina (ACH) o dei neuroni colinergici che emanano dal nucleo basalis di Meynert. Questa scoperta storica era da un lato sorprendente, dal momento che si pensava che si sarebbero trovati deficit neurochimici più diffusi. D’altra parte, è stato coerente con decenni di lavoro che hanno dimostrato che i farmaci anticolinergici hanno interrotto le funzioni cognitive e, in particolare, la memoria nelle popolazioni non pazienti. Per quanto riguarda la schizofrenia, una piccola ma convincente letteratura indica che gli anticolinergici contrastano l’azione terapeutica dei neurolettici.14 I risultati di recenti studi clinici indicano che sia gli agonisti muscarinici che quelli nicotinici sono promettenti nel trattamento dei sintomi cognitivi della schizofrenia.15-16
In attesa di nuovi agonisti colinergici, possiamo iniziare ad affrontare il deficit colinergico nella schizofrenia. Il primo è “non nuocere” evitando l’uso di regimi altamente anticolinergici che possono esacerbare i deficit cognitivi. Ad esempio, se l’uso di anticolinergici per trattare la sindrome extrapiramidale (EPS) sembra esacerbare i sintomi cognitivi, considerare l’amantadina, che tratta l’EPS ma non è un anticolinergico. In uno studio in doppio cieco, cross-over, Silver e Geraisy17 hanno mostrato che biperiden (un anticolinergico), ma non amantadina, interferisce con la memoria e, in particolare, la memoria visiva.
È estremamente importante aiutare le persone con schizofrenia a smettere di fumare; tenere presente, tuttavia, che possono fumare perché la nicotina migliora i loro sintomi cognitivi. Mentre il fumo stesso dovrebbe cessare, la terapia sostitutiva con nicotina potrebbe dover essere continuata indefinitamente per prevenire un peggioramento della cognizione.
D1 processi mediati dalla dopamina
È stato dimostrato un legame tra disfunzione prefrontale e deficit cognitivi osservati nella schizofrenia.18,19 Goldman-Rakic20 ha suggerito che l’interruzione dell’attività del recettore della dopamina D1 può contribuire ai sintomi cognitivi della schizofrenia, mentre la stimolazione del recettore della dopamina D1 migliora la cognizione.21
Modafinil è stato trovato per migliorare la durata della memoria verbale a breve termine, la memoria visiva e la pianificazione spaziale in pazienti con schizofrenia cronica. È ragionevole ipotizzare che lo faccia, almeno in parte, stimolando i recettori della dopamina D1.22
Ipofunzione del sistema NMDAglutamato
Negli 1980, la fenciclidina (PCP), “polvere d’angelo”, era una droga ricreativa ampiamente usata di abuso. Alcune persone sono state portate ai reparti di emergenza psichiatrici con sintomi simili alla schizofrenia, inclusi sintomi positivi, negativi e cognitivi. L’ipotesi che la schizofrenia possa essere il risultato dell’ipofunzione del sistema del glutammato NMDA è emersa quando è stato scoperto che la PCP ha bloccato l’efflusso di calcio attraverso i canali controllati dai recettori del glutammato NMDA.
Nel sistema glutammato NMDA, il legame del glutammato con un sottoinsieme di recettori porta all’apertura del canale del calcio, ma solo se un secondo sito è occupato simultaneamente da glicina o D–serina, entrambi rilasciati nella sinapsi dagli astrociti. L’azione della glicina è terminata quando si lega ad una proteina del trasportatore della glicina ed è riportata agli astrociti in cui è ossidata. Alte dosi di glicina dietetica aggiunta a regimi antipsicotici possono portare a un miglioramento clinico, ma nella pratica clinica, la nausea indotta da glicina limita la sua utilità.23
Recentemente è emersa un’altra strategia promettente. I livelli di glicina nelle sinapsi possono essere sollevati dagli inibitori del trasporto della glicina che impediscono alla glicina di entrare nell’ambiente circostanteastrociti. Di conseguenza, più glicina rimane nella sinapsi.
Diversi inibitori del trasporto della glicina sono attualmente o stanno entrando in studi clinici. Un candidato promettente è N-metilglicina o sarcosina.24 Studi preliminari indicano che aggiunto agli antipsicotici, da 1 a 2 g di sarcosina al giorno può portare a un miglioramento significativo dei sintomi positivi, negativi e cognitivi.
Conclusione
Il prossimo decennio dovrebbe portare nuovi farmaci che tratteranno i sintomi cognitivi nella schizofrenia. Mentre praticano i medici aspettano questi nuovi agenti, questo articolo suggerisce agenti farmacologici e strategie che possono migliorare i sintomi cognitivi nelle persone con schizofrenia.
Farmaci Citati in Questo Articolo
Amantadina (Symmetrel)
Aripiprazolo (Abilify)
Biperiden (Akinetone)
Modafinil (Provigil)
Olanzapina (Zyprexa)
Quetiapina (Seroquel)
Risperidone (Risperdal)
Sarcosina
Ziprasidone (Geodon)
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