Studio di complessi di trasferimento di carica formati tra mirtazapina e alcuni accettori

Abstract

Complessi di trasferimento di carica (CTC) di mirtazapina con tetracianoetilene (TCNE), 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinone (DDQ) e tetracianoquinodimetano (TCNQ) sono stati studiati spettrofotometricamente in diclorometano a temperatura ambiente. Le stechiometrie dei complessi sono state trovate per essere rapporto 1 : 1 dal metodo di lavoro tra mirtazapina e gli accettori. Le costanti di equilibrio e i parametri termodinamici dei complessi sono stati determinati dalle equazioni di Benesi-Hildebrand e Van’t Hoff. La mirtazapina in forma pura e di dosaggio è stata applicata in questo studio. I risultati indicano che le costanti di formazione per i complessi dipendono dalla natura degli accettori di elettroni e del donatore. E anche gli studi spettrali dei complessi sono stati determinati dalla spettroscopia FT-IR e NMR.

1. Introduzione

Mirtazapina (1,2,3,4,10,14 b-hexahydro-2-methylpyrazinopyridobenzazepine) è il gruppo piperazino-azepina di composto che ha effetti terapeutici antidepressivi. È un antidepressivo serotoninergico noradrenergico tetraciclico e specifico che agisce come antagonista degli autorecettori α2-adrenergici presinaptici centrali e degli eterorecettori, nonché un potente antagonista dei recettori 5-HT2 e 5-HT3 postsinaptici . Apparentemente provoca anche un’attivazione netta dei recettori principalmente 5-HT1A . Inoltre, la mirtazapina è un agente antistaminergico con un’alta affinità per i recettori H1 dell’istamina e manifesta un’affinità molto bassa per i recettori dopaminergici e la struttura chimica della mirtazapina è mostrata nello schema 1.

La complessazione del trasferimento di carica è un fenomeno importante nel processo di trasferimento di energia biochimica e bioelettrochimica . Le interazioni donatore-accettore di elettroni sono state ampiamente studiate spettrofotometricamente nella determinazione del farmaco basato sulla formazione di Complessi CT con alcuni π-accettori . Le interazioni dei complessi di trasferimento di carica sono ben note in molte reazioni chimiche come addizione, sostituzione e condensazione . Le interazioni molecolari tra donatori di elettroni e accettori sono generalmente associate alla formazione di complessi di trasferimento di carica intensamente colorati, che assorbono la radiazione nella regione visibile . Le interazioni CT donatore-accettore di elettroni sono importanti anche nel campo del meccanismo di legame farmaco-recettore , nello stoccaggio dell’energia solare , nella chimica di superficie e in molti campi biologici . D’altra parte, le reazioni CT degli accettori π sono state utilizzate con successo nell’analisi farmaceutica e nelle proprietà ottiche non lineari .

In continuazione dei nostri studi sui complessi di trasferimento di carica , questo articolo riporta un metodo spettrofotometrico semplice, diretto e sensibile per la determinazione della mirtazapina con alcuni accettori π come TCNE, DDQ e TCNQ. La mirtazapina è stata usata come farmaco sia in dosaggio che in forma pura. Sono state determinate stechiometrie, costanti di equilibrio e parametri termodinamici dei complessi. Inoltre, il CTC degli accettori mirtazapina-π è stato determinato mediante spettroscopia FT-IR e NMR.

2. Sperimentale

2.1. Materiali e misurazioni spettrali

I materiali utilizzati in questo studio sono stati ottenuti da fornitori locali; TCNE (Merck), DDQ (Merck), TCNQ (Merck), compresse di mirtazapina (Remeron Drage, Santa Farma Drug Company, Turchia). Il diclorometano (Merck) è stato ridistillato prima dell’uso. Tutti i reagenti di laboratorio sono stati preparati al momento.

Gli spettri di assorbimento elettronico sono stati registrati nella regione 900-200 nm utilizzando lo spettrofotometro UV-Vis Shimadzu 2401 con una cella di quarzo di 1,0 cm di lunghezza del percorso. Gli spettri infrarossi dei complessi isolati e dei reagenti sono stati misurati come campione solido su Shimadzu IR Prestige 21 modello FT-IR. Gli spettri 1HNMR sono stati ottenuti da Varian 300 MHz Infinity Plus usando CDCl3 come solvente.

2.2. Preparazione di soluzioni standard

2.2.1. Accettori

Una soluzione madre di accettori ad una concentrazione di 1 × 10-2 M è stata preparata in diversi flaconi volumetrici sciogliendo 12,8, 22,7, 20,4 mg di polvere TCNE, DDQ e TCNQ accuratamente pesata in diclorometano e formando fino a 10 mL con lo stesso solvente.

2.2.2. Mirtazapina

Una soluzione standard di mirtazapina è stata preparata sciogliendo 26,5 mg di mirtazapina pura in un matraccio tarato da 10 ml con diclorometano.

2.2.3. Spettri di assorbimento

Un volume di 2 ml di mirtazapina e accettori sono stati analizzati separatamente attraverso uno spettrofotometro UV-Vis fino alla loro lunghezza d’onda di massimo assorbimento. Quando sono stati miscelati 2 mL di soluzione accettore e 2 mL di soluzione donatrice, si è formato un complesso di trasferimento della carica di colore. La lunghezza d’onda del massimo assorbimento della soluzione risultante è stata determinata dallo spettrofotometro.

2.3. Stechiometrie dei complessi

Il metodo di Job delle variazioni continue è stato utilizzato per determinare le stechiometrie dei complessi . In questo esperimento sono state utilizzate soluzioni master di concentrazioni equimolari del farmaco e dell’accettore nel diclorometano. Le aliquote delle soluzioni sono state variate alternativamente da 0,2 a 0,8 mL per le soluzioni di donatore e accettore per mantenere il volume totale a 1 mL nella cuvetta utilizzando una pipetta da 1 mL. Le assorbanze medie sono state ottenute da tre cicli sullo stesso campione e i valori medi a 790-800 nm sono stati sottratti dai valori medi ai massimi. Il complesso per ogni miscela di reazione è stato mantenuto a 10 minuti a temperatura ambiente per formare complessi stabili prima della scansione.

2.4. Determinazione delle costanti di equilibrio

L’equazione di Benesi-Hildebrand è stata utilizzata per la determinazione delle costanti di equilibrio dei complessi. 0,53 mg di mirtazapina sono stati pesati nella cuvetta e aggiunti in 2 ml di soluzione accettore 3 × 10-4 M. Quindi, ogni volta 0,2 ml di soluzione di accettore 3 × 10-4 M sono stati aggiunti in cuvetta e i valori di assorbimento sono stati ottenuti alle lunghezze d’onda indicate. Dopo aver aggiunto ogni volta, aspettato per 10 min per ottenere complesso stabile. Lo spettro UV-Vis è stato misurato dopo ogni aggiunta di 0,2 ml di soluzione. Circa 10 diluizioni sono state eseguite con ciascun campione.

2.5. Costanti termodinamiche

Le costanti termodinamiche dei complessi tra donatore e accettore sono state determinate dall’equazione di Van’t Hoff. Sono stati miscelati 1,5 ml di 10-2 M di mirtazapina e 1,5 ml di 10-2 M di accettore dalla soluzione madre e sono stati ottenuti assorbimenti alle cinque diverse temperature come 7, 14, 21, 28 e 35°C. I parametri termodinamici (, and ) sono stati calcolati tracciando ln) rispetto a 1/T (°K).

2.6. Mirtazapina Compresse

Quaranta compresse di Remeron sono state finemente polverizzate e la quantità equivalente a 40 mg di mirtazapina è stata accuratamente pesata. Trasferito in un becher contenente 10 ml di diclorometano e agitato per un po ‘ per sciogliere il farmaco. Quindi, la soluzione è stata filtrata nei 10 mL di matraccio volumetrico e riempita con diclorometano per fornire una soluzione teorica di 10-2 M di mirtazapina. 2 ml di soluzione accettore sono stati aggiunti a 2 ml di soluzione farmacologica. L’assorbanza è stata determinata 418, 708 e 850 nm con TCNE, DDQ e TCNQ, rispettivamente.

3. Risultati e discussione

Gli spettri di assorbimento di soluzioni contenenti donatori e accettori insieme mostrano nuovi assorbimenti a lunghezze d’onda più lunghe dei donatori (λ< 350 nm) o degli accettori (0 nm) da soli.

Una soluzione di TCNE, DDQ e TCNQ in diclorometano aveva colore crema, arancione e giallo-verde con la lunghezza d’onda massima inferiore a 450 nm, rispettivamente. I colori giallo, rosso mattone e verde scuro sono stati ottenuti sull’interazione delle soluzioni di accettore TCNE, DDQ e TCNQ, rispettivamente. La soluzione incolore di mirtazapina in diclorometano è stata cambiata in soluzione colorata e menziona una formazione complessa di trasferimento di carica. La scansione del complesso nell’intervallo visibile tra 400 e 900 nm ha mostrato i picchi massimi a 418, 708 e 850 nm, rispettivamente, e gli spettri sono mostrati in Figura 1.

Figura 1

Mirtazapina (1) e complessi di trasferimento di carica di mirtazapina con TCNE (2), DDQ (3) e TCNQ (4) in diclorometano a 21°C.

Durante la complessazione, le transizioni di trasferimento di carica si verificano con l’eccitazione di un elettrone dall’HOMO del donatore al LUMO dell’accettore. Questo è mostrato schematicamente nello schema 2 in cui descrive l’energia delle transizioni CT. La transizione CT di energia più bassa comporterà la promozione di un elettrone residente nell’orbitale molecolare occupato alto (HOMO) del donatore all’accettore come mostrato per . Sono possibili anche transizioni di trasferimento di carica che coinvolgono elettroni in orbitali di energia inferiore e comporterebbero transizioni CT di energia più elevate come mostrato .

Le interazioni tra mirtazapina e π-accettori danno-π* transizioni e formano coppie di ioni radicali, come cationi radicali e anioni radicali. La reazione di transizione di trasferimento di carica è mostrata nello schema 3.

Le stechiometrie della formazione complessa sono state determinate dal metodo di variazione continua di Job e indicate come rapporto 1 : 1 mostrato in Figura 2.

Figura 2

La trama del metodo di Job per mirtazapina con TCNE ( + ), DDQ (Δ) e TCNQ (Ο).

La formazione costanti () e il coefficiente di estinzione molare () i valori di mirtazapine-π-accettori (TCNE, DDQ, TCNQ) CT complessi sono stati studiati in diclorometano a 21°C. Il Benesi di Hildebrand equazione è stato utilizzato per i calcoli e mostrato di seguito: dove è la concentrazione del donatore; è la concentrazione del accettore; ABS è l’assorbanza del complesso; è l’assorbività molare per il complesso; è la costante di associazione del complesso.

Sono state ottenute linee rette (Figura 3) tracciando i valori /ABS rispetto a 1/ e i risultati mostrati nella Tabella 1 hanno rivelato che i valori dei complessi di trasferimento di carica con TCNQ sono superiori ai valori corrispondenti con TCNE e DDQ. Ciò è coerente con la diminuzione dell’affinità elettronica di TCNE rispetto a DDQ. D’altra parte, i risultati indicano che la capacità di accettazione degli elettroni di TCNQ è superiore a quella di DDQ e anche la capacità di accettazione degli elettroni di DDQ è superiore a quella di TCNE. TCNQ ha quattro forti gruppi di ritiro degli elettroni in coniugazione con un anello aromatico che causa un’elevata delocalizzazione che porta ad un aumento dell’acidità di lewis dell’accettore. I risultati sono compatibili con la letteratura.

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

I parametri termodinamici (,) dei complessi CT di mirtazapina con TCNE, TCNQ e DDQ sono stati determinati dalle equazioni di Van’t Hoff e Beer-Lambert La pendenza della trama è stata utilizzata per calcolare entalpie () e entropie relative () dall’intercettazione della trama e mostrata in Figura 4.

Figura 4

Diagramma di Van’t Hoff per mirtazapina con TCNE (+), DDQ (Δ) e TCNQ (Ο) a 7, 14, 21, 28 e 35°C.

i valori dei complessi sono stati calcolati dall’energia libera di Gibbs di formazione secondo l’equazione di seguito riportata: dove è l’energia libera di trasferimento di carica complessi; la costante dei gas (1.987 cal mol−1°C); la temperatura in gradi Kelvin; , la costante di associazione del donatore-accettore complessi (Lmol−1). I valori,, e dei complessi sono riportati nella Tabella 2.

I risultati ottenuti rivelano che il processo di formazione del complesso CT è esotermico e spontaneo. C’è un buon accordo con i valori della letteratura delle costanti. Quando si aumenta l’affinità elettronica degli accettori, i valori delle costanti aumentano .

Gli spettri infrarossi del donatore di elettroni (mirtazapina) e dei suoi complessi CT con l’utilizzo di accettori come TCNE, DDQ e TCNQ sono mostrati in Figura 5. Negli spettri dei complessi CT, ogni spettro mostra quasi le principali bande caratteristiche sia per il donatore che per l’accettore in ciascun caso. Questa osservazione supporta fortemente la formazione delle interazioni CT tra donatore e accettori. Tuttavia, le bande del donatore e degli accettori in questi complessi rivelano piccoli cambiamenti sia nelle intensità della banda che nei valori del numero d’onda rispetto a quelli delle molecole libere. Ciò è normale a causa dei cambiamenti attesi delle simmetrie molecolari e delle strutture elettroniche dei reagenti dopo la complessazione. Ad esempio, le vibrazioni ν(CN) di TCNE da sole sono osservate come una tripletta a 2262, 2229 e 2214 cm−1 e le vibrazioni ν(CN) di DDQ e TCNQ da sole sono osservate rispettivamente a 2223 cm−1 e 2234 cm−1. Queste vibrazioni si verificano a 2196, 2210 e 2193 cm-1 dopo complessazione da parte di mirtazapina-TCNE, mirtazapina-DDQ e mirtazapina-TCNQ, rispettivamente. Cambiamenti simili si osservano anche per le vibrazioni ν (C=C) per ogni π-accettore (TCNE, DDQ e TCNQ) al momento della complessazione. La ν(C=C) del solo TCNE è 1502 cm−1 spostata a 1565 cm−1 dopo la complessazione e le vibrazioni ν (C=C) dopo la complessazione di DDQ e TCNQ sono state spostate rispettivamente da 1686 a 1565 cm−1 e da 1626 a 1541 cm−1. I cambiamenti dei valori del numero d’onda sulla complessazione sono chiaramente associati al fatto che la donazione di elettroni da mirtazapina dovrebbe andare agli orbitali π* vuoti degli accettori. Lo stesso tipo di risultati come lo spostamento dei valori del numero d’onda dopo la complessazione sono stati osservati in letteratura .

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Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

Gli spettri 1HNMR del donatore di elettroni (mirtazapina) e dei suoi complessi CT con l’utilizzo di accettori come TCNE, DDQ e TCNQ sono mostrati in Figura 6. 1HNMR di mirtazapina e i complessi CT formati sono stati effettuati in CDCl3. Lo spettro 1HNMR della mirtazapina mostra il protone su C14b dell’anello piperazinico della mirtazapina a δ 3,38 ppm come dublet. Nello spettro 1HNMR del complesso mirtazapina-TCNE, il picco è stato spostato a δ 3,97 ppm come dublet. Lo spettro 1HNMR del complesso mirtazapina-DDQ, il picco è stato trovato a δ 4.05 ppm come dublet. Allo stesso modo, lo spettro 1HNMR della mirtazapina mostra protoni di metilene su C10 dell’anello di azepina nella struttura della mirtazapina a δ 4,54–4,49 e 4,36–4,32 ppm come dublet-dublet. Nello spettro 1HNMR del complesso mirtazapina-TCNE, questi picchi sono stati trovati tra δ 4.56 e 4.46 ppm come uno all’interno dell’altro. Studiando lo spettro 1HNMR del complesso mirtazapina-DDQ, questi picchi sono stati trovati a δ 4.87–4.91 e 4.42-4.46 ppm come dublet-dublet. Lo spettro 1HNMR del complesso mirtazapina-TCNQ mostra risultati simili. Allo stesso modo, i picchi di altri protoni di metilene vengono spostati verso il basso a valori ppm più alti e conferma chiaramente che si sono formati complessi di trasferimento di carica.

Figura 6

1HNMR spettri di mirtazapina (a), complesso mirtazapina-TCNE CT (b), complesso mirtazapina-DDQ CT (c), complesso mirtazapina-TCNQ CT (d).

4. Conclusioni

In conclusione, i metodi spettroscopici hanno il vantaggio di essere semplici, sensibili, accurati e adatti per l’analisi di routine nei laboratori. I metodi utilizzati qui sono reazioni a passo singolo e singolo solvente. Il diclorometano è stato utilizzato qui come solvente per evitare qualsiasi interazione del solvente con donatori e accettori. I metodi possono essere utilizzati come metodi generali per la determinazione spettrofotometrica di farmaci in polvere sfusa e in formulazioni commerciali.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano di non avere alcun conflitto di interessi.

Riconoscimenti

Questo lavoro è stato sostenuto dalla Sakarya University Scientific Research Foundation (Progetto n. BAP 2010-02-04-013). Gli autori ringraziano Santa Farma Drug Company per le compresse di mirtazapina come Remeron Drage.