Svelare la fisiopatologia delle lesioni croniche da ictus potrebbe produrre trattamenti per la demenza correlata all’ictus

In tutto il mondo, circa 10 milioni di individui sopravvivono all’ictus ischemico ogni anno e sebbene la fisiopatologia della lesione da ictus nel cervello durante la fase acuta sia ben definita, molto meno si sa della fisiopatologia della fase cronica. Oltre a questo, relativamente poco si capisce circa i meccanismi con cui si verifica il recupero, e non ci sono terapie approvate dalla FDA degli Stati Uniti attualmente disponibili per migliorare il recupero dei pazienti dopo l’ictus. Inoltre, più di un terzo dei sopravvissuti all’ictus sviluppa una nuova demenza dopo l’ictus, le cui cause non sono ancora chiare. Pertanto, vi è una necessità pressante per lo sviluppo di trattamenti per questi pazienti affetti da demenza correlata all’ictus, nonché un maggiore investimento nella caratterizzazione della fisiopatologia delle lesioni croniche da ictus, sia nei modelli animali che negli esseri umani.

Durante la fase acuta dell’ictus ischemico, che comprende le prime 24 ore circa, la restrizione del flusso sanguigno in un’area del cervello determina una riduzione dell’ossigeno e del glucosio a livelli inferiori alla soglia richiesta per supportare l’omeostasi cellulare. Questo porta alla morte cellulare per eccitotossicità, l’induzione di stress ossidativo e nitrativo e infiammazione. Durante i prossimi giorni, nella fase subacuta, l’eccitotossicità e l’induzione dello stress ossidativo e nitrativo diminuiscono, ma la morte cellulare continua a causa dell’infiammazione. Nelle prossime 2 settimane, l’infiammazione e l’apoptosi si attenuano e l’infarto inizia a risolversi , e a circa 2 settimane l’area del danno è sigillata da una cicatrice gliale immatura e compartimentata lontano dal parenchima adiacente. Gliosi continua per le settimane successive, e da 7 settimane una cicatrice gliale matura è evidente e la lesione si manifesta come un infarto cronico. Tuttavia, questa non è la fine del processo di guarigione; a 7 settimane, il tessuto necrotico e l’edema devono ancora essere completamente riassorbiti, la barriera emato–encefalica deve ancora essere completamente ripristinata e le cellule immunitarie e le citochine proinfiammatorie sono ancora prevalenti all’interno della lesione .

Un’area chiave per la futura ricerca sull’ictus è quindi quella di caratterizzare in modo più completo la fisiopatologia dell’ictus cronico. Dobbiamo determinare con precisione per quanto tempo l’infiammazione e la disfunzione della barriera emato–encefalica durano dopo l’ictus, poiché ciascuno di questi processi potrebbe ancora causare una morte cellulare lieve, ma sostenuta, al parenchima che circonda le lesioni da ictus per settimane, mesi e forse anche anni dopo l’ictus. Questi processi potrebbero essere la causa della demenza correlata all’ictus in alcuni pazienti. A sostegno di ciò, nei pazienti affetti da demenza correlata all’ictus si osservano atrofia del tessuto circostante lesioni da ictus , disfunzione della barriera emato–encefalica e aumento dell’infiammazione nel sangue .

Inoltre, io e i miei colleghi abbiamo recentemente sviluppato un modello murino di disfunzione cognitiva ritardata dopo l’ictus e abbiamo scoperto che la disfunzione cognitiva è correlata alla comparsa di una risposta immunitaria adattativa ritardata nella lesione dell’ictus. La risposta è evidente a 7 settimane, ma non 1 settimana dopo l’ictus, e coincide con l’infiltrazione di anticorpi, citochine e cellule T nelle regioni cerebrali adiacenti. È importante sottolineare che abbiamo dimostrato che l’ablazione genetica e farmacologica dei linfociti B è un modo per prevenire lo sviluppo di deficit cognitivi ritardati dopo l’ictus nei topi C57BL / 6 .

Ciò fornisce l’impulso per studiare se le cellule B potrebbero essere una causa di deterioramento cognitivo ritardato in alcuni pazienti diagnosticati con demenza correlata all’ictus. Tuttavia, sebbene il 100% dei topi C57BL/6 nel nostro studio abbia sviluppato una risposta ritardata e cronica delle cellule B all’interno della lesione dell’ictus nelle settimane successive all’ictus, negli esseri umani, abbiamo potuto trovare solo prove di infiltrati di cellule B all’interno delle lesioni croniche dell’ictus nel 45% dei pazienti affetti da demenza correlata all’ictus I pazienti con diagnosi di demenza correlata all’ictus, una sottocategoria di demenza vascolare, hanno spesso più comorbidità, come l’età, la malattia della sostanza bianca periventricolare, altri tipi di demenza vascolare e la malattia di Alzheimer . Pertanto, il targeting della risposta delle cellule B all’ictus non è una panacea per la demenza correlata all’ictus, ma la ricerca in corso indica che una risposta aberrante delle cellule B potrebbe presto essere aggiunta alla sua diagnosi differenziale.

Un’ulteriore caratterizzazione delle lesioni croniche da ictus può rivelare altri aspetti della fisiopatologia dell’ictus che potrebbero interferire con il recupero. Ad esempio, nel corso della nostra ricerca sulla relazione tra i linfociti B e la comparsa di deficit cognitivi ritardati dopo l’ictus, non siamo riusciti a rilevare i linfociti B o le plasmacellule nel tessuto cerebrale al di fuori del nucleo dell’ictus in nessuno dei topi che abbiamo valutato. Questo era vero per più punti temporali, fino a 3 mesi dopo l’ictus. Piuttosto, è apparso invece, che gli anticorpi prodotti dalle plasmacellule all’interno del nucleo dell’ictus stavano attraversando la cicatrice gliale nelle settimane successive all’ictus per penetrare nel tessuto cerebrale circostante e mediare la disfunzione cognitiva ritardata. È importante sottolineare che questo indica che le cicatrici gliali non riescono a contenere molecole con proprietà potenzialmente neurodegenerative prodotte, o altrimenti presenti, all’interno di lesioni croniche da ictus.

L’implicazione relativa di ciò è che, in misura sconosciuta, le lesioni da ictus possono essere siti di ingresso cronici e non regolamentati nel neuropile per molecole neurodegenerative presenti all’interno delle lesioni da ictus, come anticorpi e citochine prodotte all’interno della lesione, e fattori che fuoriescono dai vasi sanguigni immaturi che persistono per mesi all’interno degli infarti cerebrali . La perdita cronica di questi fattori attraverso la cicatrice gliale nel neuropil può essere un impedimento generale al recupero. Quando le lesioni da ictus sono adiacenti a regioni cerebrali importanti per la memoria, il giudizio, il linguaggio, le capacità motorie complesse o altre importanti funzioni intellettuali, questa potrebbe anche essere una causa di demenza correlata all’ictus.

A sostegno di questa possibilità, è improbabile che gli astrociti che compongono la prima linea di cicatrici gliali si colleghino tra loro con giunzioni strette. Questo perché, nonostante decenni di ricerca sulla fisiologia della barriera emato–encefalica e la posizione di giunzioni strette all’interno del cervello, gli astrociti cicatrice gliale non sono mai stati segnalati per aderire gli uni agli altri in modo tale. Pertanto, come e quanto efficacemente le cicatrici gliali sigillano le aree di danno nel cervello richiede ulteriori indagini. Nel migliore dei casi le cicatrici gliali hanno evoluto meccanismi per sigillare aree di danno che non richiedono la presenza di giunzioni strette e, nel peggiore dei casi, i siti di lesione ischemica sono sigillati in modo incompleto e consentono l’ingresso nel cervello di fattori neurotossici presenti nelle lesioni da ictus indefinitamente. La vera risposta probabilmente si trova da qualche parte tra queste due possibilità e varia da paziente a paziente.

Sebbene in precedenza ci siamo concentrati sulle cellule B come potenziale causa di demenza correlata all’ictus nei nostri studi con i topi, resta ancora da determinare se ci sono altri aspetti della risposta infiammatoria cronica all’ictus che contribuiscono allo sviluppo di deficit cognitivi ritardati. Ad esempio, dopo l’ictus, il cervello è soggetto a un processo unico e un po ‘ lento chiamato necrosi liquefattiva. Questo processo si verifica negli ascessi in tutto il corpo ed è solitamente causato da un’infezione batterica. Tuttavia, la necrosi liquefattiva è una caratteristica distintiva della guarigione delle ferite nelle lesioni cerebrali come ictus e lesioni cerebrali traumatiche, anche in assenza di infezione batterica.

La necrosi liquefattiva potrebbe quindi essere una caratteristica della fisiopatologia dell’ictus cronico che intensifica la lesione post-ictus. I nostri dati non pubblicati suggeriscono che a livello macroscopico, microscopico e molecolare, la necrosi liquefattiva condivide proprietà simili all’aterosclerosi. A questo proposito, è noto che alti livelli di lipoproteine a bassa densità ossidate, la cattiva forma di colesterolo, causano l’aterosclerosi. È importante sottolineare che il colesterolo è un importante componente strutturale delle membrane neuronali e della mielina, ed è quindi un importante costituente del cervello umano . È possibile che la necrosi liquefattiva in risposta alla lesione cerebrale sia causata dall’elevato contenuto di colesterolo del cervello. Di conseguenza, il danno tissutale neuronale può suscitare una risposta macrofagica polarizzata proinfiammatoria più cronica e aggressiva (M1) piuttosto che una risposta macrofagica riparativa più benefica (M2), come quella osservata nei tessuti meno ricchi di lipidi dopo la lesione . Questa è un’altra area inesplorata di ictus cronico che richiede indagini.

A sostegno di questa possibilità, Wang et al. recentemente dimostrato che l’accumulo di lipidi nei macrofagi a seguito di lesioni del midollo spinale li porta a sviluppare caratteristiche delle cellule schiumose e ad adottare un fenotipo proinfiammatorio cronico. Sarà interessante vedere se questo processo è un ostacolo al recupero sia nel midollo spinale che nel cervello . Wang et al. proporre che i trattamenti che promuovono la regressione dell’aterosclerosi, come le statine e/o gli agenti che sopprimono le risposte proinfiammatorie dei macrofagi, potrebbero ridurre o addirittura prevenire le risposte infiammatorie croniche alle lesioni del SNC, promuovere una guarigione più sana e migliorare il recupero. Nel caso dell’ictus, forse potrebbero persino prevenire lo sviluppo della demenza post-ictus.

Sommario

Negli ultimi decenni, ci sono state ricerche approfondite sia nei modelli animali che negli esseri umani che hanno caratterizzato la fisiopatologia dell’ictus durante le prime settimane. Al contrario, tuttavia, c’è stata pochissima ricerca sullo stadio cronico dell’infarto. Questa è un’area importante per la ricerca futura perché, come accennato in precedenza, più di 10 milioni di individui in tutto il mondo sopravvivono all’ictus ogni anno e più di un terzo di questi sopravvissuti sviluppa successivamente la demenza. La causa, o le cause, di questa demenza non sono chiare e attualmente non ci sono farmaci neuroprotettivi che possono migliorare il recupero e fornire protezione cognitiva nel periodo di tempo cronico. È possibile che ci siano ancora processi neurodegenerativi che avvengono durante la fase cronica del recupero dell’ictus e questo è un obiettivo promettente per lo sviluppo di trattamenti per la demenza correlata all’ictus.