Trattamento della Congestione nell’Insufficienza Cardiaca Congestizia: l’Ultrafiltrazione È il Solo Razionale, il Trattamento Iniziale di Sovraccarico di Volume nell’Insufficienza Cardiaca Scompensata

“Se hai sempre fatto così, è probabilmente sbagliato.”

—Charles F. Kettering, 1876-1958

La morbilità dell’insufficienza cardiaca scompensata è dovuta al sovraccarico di volume, una conseguenza dell’aumento del sodio corporeo totale.1,2 La mancata riduzione adeguata del sodio corporeo totale contribuisce alla progressiva disfunzione ventricolare, al peggioramento dell’insufficienza cardiaca e all’eccesso di morbilità. L’ultrafiltrazione è il gold standard per la rimozione del volume di sodio ed è l’unico intervento dimostrato per migliorare i risultati in uno studio controllato randomizzato di pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca scompensata.3 Diuretici sono intrinsecamente inferiori perché producono urina ipotonica4, 5e cambiamenti emodinamici e neurormonali indesiderati.6,7 Pertanto, l’ultrafiltrazione è il trattamento iniziale preferito per i pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca scompensata e sovraccarico di volume di sodio.

Il sodio è il principale determinante del volume di fluido extracellulare

Le prime descrizioni di insufficienza cardiaca risalgono a più di 3500 anni alla civiltà egiziana. Anche allora, i sintomi sono stati correttamente attribuiti all’eccesso di volume.8 Non è stato fino all’inizio del 20 ° secolo che i ricercatori hanno riconosciuto il ruolo del sale nella formazione dell’edema. Nel 1901, i ricercatori hanno scoperto che il sale alimentato a pazienti con insufficienza cardiaca congestizia non poteva essere recuperato come cloruro nelle urine.8 Questo rappresenta una delle prime descrizioni di insufficienza cardiaca come stato avido di sodio. Successivamente, è stato dimostrato che l’assunzione di sale liberale aumentava i sintomi congestizi e l’edema polmonare nei pazienti con insufficienza cardiaca, mentre i pazienti con diete a basso contenuto di sale potevano tollerare grandi quantità di acqua senza ulteriori aumenti di congestione o edema.8 Altri studi hanno confermato il ruolo primario del sale, non dell’acqua, nella formazione di edema nell’insufficienza cardiaca. Nel 1948, il sodio era ampiamente riconosciuto come il principale determinante nel volume del fluido extracellulare.1

Oggi, si comprende che la ritenzione di sodio nell’insufficienza cardiaca è sotto l’influenza dei sistemi simpatico e renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).7 Il rilascio di renina dai reni porta alla produzione di angiotensina II. L’aumento dei livelli di angiotensina II attiva i recettori sull’epitelio del tubulo prossimale migliorando il riassorbimento di sodio nel nefrone. L’angiotensina II inoltre causa la costrizione delle arteriole efferenti che disturbano l’equilibrio usuale delle forze idrostatiche ed osmotiche nei capillari peritubulari tali che il riassorbimento del sodio è aumentato. Oltre ai suoi effetti tubolari e vascolari diretti nel rene, l’angiotensina II promuove la secrezione di aldosterone. L’aldosterone aumenta il riassorbimento di sodio nel nefrone distale. La diminuzione del sodio e dell’erogazione di acqua al nefrone distale stimola la macula densa ad aumentare la sintesi della renina. Pertanto, la ritenzione di sodio fa parte di un ciclo di feedback che amplifica i sistemi simpatico e RAAS.

Conseguenze del sovraccarico di volume di sodio

La ritenzione di sodio ha un profondo effetto sulla funzione vascolare e sulla patogenesi dell’ipertensione.9 L’eccesso di sodio inibisce la pompa Na+ / Na + – K + – ATPasi delle cellule muscolari lisce arteriose e arteriolari vascolari stimolando lo scambiatore di sodio-calcio. Ciò porta ad un aumento dei livelli di calcio intracellulare e alla vasocostrizione.10 Inoltre, la ritenzione di sodio diminuisce la sintesi dell’ossido nitrico e aumenta i livelli di dimetl asimmetrico l-arginina, un inibitore endogeno della produzione di ossido nitrico.11

La ritenzione di sodio provoca anche un accumulo obbligatorio (passivo) di acqua che alla fine porta ad un aumento del volume del fluido extracellulare e ad un aumento delle pressioni sul lato sinistro e destro.1,7 Elevate pressioni sul lato sinistro provocano congestione polmonare, che è riconosciuta clinicamente da dispnea da sforzo, ortopnea, tosse, emottisi, rantoli e risultati radiografici caratteristici. Le alte pressioni sul lato sinistro causano anche la dilatazione della camera ventricolare sinistra e la distorsione dell’anello mitrale che spesso portano al malcoaptazione dei foglietti della valvola mitrale e al significativo rigurgito mitralico.12 La dilatazione della camera ventricolare sinistra aumenta la tensione della parete e la domanda di ossigeno miocardico nella misura in cui possono verificarsi ischemia miocardica e/o necrosi. Il rigurgito mitralico funzionale e l’ischemia miocardica o la necrosi influenzano negativamente la gittata cardiaca, portando infine a un peggioramento dei sintomi, ulteriore attivazione dei sistemi simpatico e RAAS, aumento della ritenzione di sodio e accelerazione del rimodellamento cardiaco (Figura 1).7

Elevate pressioni sul lato destro possono portare a edema interstiziale cardiaco, disfunzione contrattile miocardica e dipendenza interventricolare, fattori che influenzano negativamente il volume dell’ictus e la gittata cardiaca.13,14 Pressioni venose elevate causano anche riduzioni clinicamente importanti del flusso ematico renale, della velocità di filtrazione glomerulare e dell’escrezione di sodio.15-17 Pertanto, la congestione del rene perpetua il ciclo di ritenzione di sodio, congestione venosa, ridotta funzionalità renale e attivazione simpatica e RAAS.

Trattamento della congestione: è il sale

La maggior parte dei pazienti con insufficienza cardiaca soffre di sintomi di congestione.18 Quando questi sintomi diventano gravi, i pazienti sono ricoverati in ospedale e trattati con diuretici — un approccio che è rimasta sostanzialmente invariata dal 1960. Purtroppo, i risultati dei pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca scompensata rimangono poveri, nonostante (o a causa) la quasi universale, l’uso di diuretici: 2% e il 22% dei pazienti muore durante la fase acuta del ricovero,19,20 44% sono riammessi entro 6 mesi,il 21 e il 33% sono morti entro 1 anno.22 Date queste statistiche che fanno riflettere, dobbiamo riesaminare attentamente l’uso dei diuretici nel trattamento dell’insufficienza cardiaca scompensata se vogliamo migliorare questi risultati tristi.

I diuretici dell’ansa sono inefficienti e difficili da usare

I diuretici dell’ansa come la furosemide agiscono sulla superficie luminale dell’ansa ascendente di Henle per bloccare il trasportatore di sodio-potassio-cloruro.23 Ciò si traduce in un aumento dell’escrezione urinaria di sodio, cloruro, calcio, magnesio e potassio. Sebbene l’escrezione urinaria di sodio sia aumentata, l’urina rimane ipotonica rispetto al fluido extracellulare perché solo il 25% del carico di sodio filtrato viene normalmente riassorbito dall’arto ascendente spesso; i tubuli contorti prossimali e distali sono responsabili del resto del riassorbimento di sodio nel nefrone limitando così la quantità di escrezione di sodio che può essere ottenuta con diuretici dell’ansa.23

La produzione di urina ipotonica limita l’efficacia dei diuretici dell’ansa nel ridurre il sodio corporeo totale. Ad esempio, il volume di liquidi in eccesso nei pazienti con insufficienza cardiaca contiene fluido isotonico ≈140 mEq/L di sodio. Un recente studio su pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca scompensata ha mostrato che la concentrazione media di sodio nelle urine dopo la somministrazione di furosemide era di 60 mEq/L. 5 Pertanto, per ogni litro di urina prodotta in risposta ai diuretici dell’ansa, 80 mEq di sodio in eccesso rimane irrisolto. Se un paziente è congestionato con 10 L di volume di liquido in eccesso, il trattamento con diuretici dell’ansa porterebbe a 800 mEq di eccesso di sodio non risolto (18,4 g). L’eccesso persistente di sodio provoca il riaccumulo dell’acqua che porta a sintomi congestizi, disfunzione ventricolare progressiva, peggioramento dell’insufficienza cardiaca e morbilità in eccesso.16,17,24

Ci sono una serie di altre limitazioni ben consolidate ai diuretici dell’ansa (Tabella). La resistenza diuretica è comune e contribuisce ad alte risposte alla dose inter-e intraindividuali.4,23 I diuretici sono associati a anomalie elettrolitiche potenzialmente pericolose per la vita, fotosensibilità, eruzioni cutanee, nefrite interstiziale, gotta, perdita dell’udito e perdita ossea.23,25 Acutamente, i diuretici dell’ansa influenzano negativamente l’emodinamica e stimolano i sistemi simpatico e RAAS.6,7 Questi cambiamenti emodinamici e neurormonali limitano l’efficacia delle dosi successive di diuretici dell’ansa riducendo la velocità di filtrazione glomerulare.

Le Prove di Base per l’Uso di Diuretici È Debole

La sicurezza e l’efficacia di diuretici in pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca non è stata stabilita da studi clinici randomizzati e controllati. Tali studi sono difficili da eseguire perché i diuretici sono ritenuti necessari nei pazienti con insufficienza cardiaca scompensata. In uno studio, i pazienti con edema polmonare acuto e ipossiemia sono stati randomizzati a dosi crescenti di nitrati per via endovenosa (IV) o furosemide dopo aver ricevuto ossigeno, morfina e una singola dose di 40 mg di furosemide. Il trattamento acuto in entrambi i gruppi è continuato fino a quando la saturazione di ossigeno è aumentata ad almeno il 96% o la pressione arteriosa media è diminuita di almeno il 30% o <90 mm Hg. Durante la prima ora di terapia, i pazienti nel gruppo dei nitrati hanno ricevuto una dose media di isosorbide dinitrato di 11,4 mg e una dose media di furosemide di 56 mg. I pazienti del gruppo furosemide hanno ricevuto una dose media di isosorbide dinitrato di 1,4 mg e una dose media di furosemide di 200 mg. Rispetto ai pazienti nel gruppo dei nitrati, i pazienti trattati con dosi crescenti di furosemide hanno avuto più infarti del miocardio (36% contro 17%, P=0,047), hanno richiesto un maggiore supporto ventilatorio meccanico (40% contro 13% P=0.0041) e sperimentato meno miglioramento della saturazione di ossigeno (+13% contro + 18%, P=0,0063).26 Analisi retrospettive dei registri dei pazienti e degli studi clinici mostrano una costante associazione dose-dipendente tra diuretici dell’ansa e aumento della mortalità e del ricovero in ospedale.27-30 Questa base di prove dovrebbe sollevare preoccupazione per l’uso in corso di diuretici dell’ansa nell’insufficienza cardiaca scompensata.

Trattare l’insufficienza cardiaca scompensata senza ridurre sostanzialmente il sodio corporeo totale non funziona

EVEREST ha testato l’ipotesi che la rimozione del liquido ipotonico migliori i risultati nei pazienti ospedalizzati per congestione e insufficienza cardiaca scompensata. Più di 4000 pazienti sono stati randomizzati a ricevere cure standard più placebo o cure standard più l’antagonista dell’arginina vasopressina tolvaptan. Tolvaptan ha migliorato la dispnea, l’edema e il peso corporeo a breve termine, ma non ha ridotto la mortalità per tutte le cause, la morte cardiovascolare o la reospitalizzazione per insufficienza cardiaca (i due punti finali primari dello studio).31 Questi risultati non sono sorprendenti alla luce del ruolo del sodio come principale determinante del volume del fluido extracellulare—la mancata risposta adeguata all’eccesso di sodio totale corporeo non migliora i risultati in questa popolazione di pazienti.

L’ultrafiltrazione è il trattamento iniziale preferito del sovraccarico di volume nell’insufficienza cardiaca scompensata

L’ultrafiltrazione è lo standard con cui devono essere misurati tutti gli altri trattamenti per il sovraccarico di volume di sodio. L’ultrafiltrazione è la rimozione meccanica del fluido dal sistema vascolare. La pressione idrostatica viene applicata al sangue attraverso una membrana semipermeabile per separare l’acqua plasmatica isotonica dal sangue.32 Poiché i soluti nel sangue attraversano liberamente la membrana semipermeabile, grandi quantità di liquido possono essere rimosse a discrezione del medico curante senza alterare alcuna variazione nella concentrazione sierica di elettroliti e altri soluti.

L’ultrafiltrazione è stata utilizzata per alleviare la congestione nei pazienti con insufficienza cardiaca dal 1970. 32 In contrasto con le conseguenze fisiologiche avverse dei diuretici dell’ansa, numerosi studi hanno dimostrato risposte favorevoli all’ultrafiltrazione. Tali studi hanno dimostrato che la rimozione di grandi quantità di fluido isotonico allevia i sintomi della congestione, migliora la capacità di esercizio, migliora le pressioni di riempimento cardiache, ripristina la reattività diuretica nei pazienti con resistenza diuretica e ha un effetto favorevole sulla funzione polmonare, sull’efficienza ventilatoria e sui livelli di neurormone.33-46

La base di prove a sostegno dell’uso dell’ultrafiltrazione è superiore a quella dei diuretici dell’ansa. Ci sono 5 studi randomizzati controllati di ultrafiltrazione in pazienti con insufficienza cardiaca. In 2 piccoli studi, i pazienti con insufficienza cardiaca lieve sono stati randomizzati all’ultrafiltrazione o hanno continuato le cure mediche. Rispetto alla terapia medica in corso, i pazienti trattati con ultrafiltrazione hanno sperimentato emodinamica migliorata, parametri di riempimento diastolico, reattività neurormonale e capacità di esercizio.34,36 Un processo simile è stato successivamente eseguito con un braccio di controllo attivo dallo stesso team investigativo. Sedici pazienti con insufficienza cardiaca lieve sono stati randomizzati all’ultrafiltrazione (500 mL/ora) rispetto a furosemide IV (bolo IV seguito da infusione continua-dose media 248 mg). Tutti i pazienti sono stati trattati fino a quando non si è verificata una diminuzione del 50% della pressione atriale destra. La capacità di esercizio misurata dal picco di consumo di ossigeno è migliorata significativamente nei pazienti trattati con ultrafiltrazione e non è cambiata nei pazienti trattati con furosemide. Il peso corporeo, l’atriale destro e le pressioni del cuneo capillare polmonare sono diminuite significativamente in entrambi i gruppi. Tuttavia, queste variabili sono tornate rapidamente ai valori basali nel gruppo trattato con furosemide e sono state mantenute nei pazienti trattati con ultrafiltrazione (Figura 2).33

Ci sono 2 studi randomizzati controllati di ultrafiltrazione in pazienti ospedalizzati con congestione e insufficienza cardiaca scompensata. RAPID è stato uno studio di fattibilità che ha confrontato un singolo ciclo di 8 ore di ultrafiltrazione venovenosa periferica entro le prime 24 ore dall’ammissione alle cure usuali con diuretici IV in 40 pazienti. Questo studio era piccolo, ma ha dimostrato che l’ultrafiltrazione in questa impostazione era sicura ed efficace rispetto ai diuretici IV.47 In UNLOAD, un più ampio studio di follow-up, 200 pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca scompensata e congestione sono stati randomizzati a sottoporsi a ultrafiltrazione precoce rispetto alla cura standard con diuretici IV. I pazienti nel gruppo di ultrafiltrazione non hanno ricevuto diuretici per le prime 48 ore di ospedalizzazione e il loro stato di volume è stato gestito esclusivamente dall’ultrafiltrazione. I pazienti nel gruppo di cura standard sono stati trattati con diuretici IV a dosi non < 2 volte la loro solita dose diuretica ambulatoriale somministrata IV. I pazienti sottoposti a ultrafiltrazione hanno avuto una perdita di peso significativamente maggiore a 48 ore rispetto alla cura standard. Inoltre, le riospedalizzazioni per insufficienza cardiaca a 90 giorni (un punto finale secondario prespecificato dello studio) sono state significativamente ridotte nel gruppo di ultrafiltrazione rispetto all’assistenza standard (Figura 3).3 Anche dopo aver aggiustato le differenze nella perdita di peso tra l’ultrafiltrazione e i gruppi di assistenza standard, l’ultrafiltrazione è stata associata indipendentemente a risultati migliorati.48

Questi studi randomizzati controllati dimostrano che il beneficio clinico dell’ultrafiltrazione non è correlato esclusivamente al volume di fluido rimosso. Una maggiore rimozione del sodio durante l’ultrafiltrazione (acqua plasmatica isotonica) rispetto alla furosemide (urina ipotonica) spiega miglioramenti sostenuti in peso, capacità di esercizio, pressioni di riempimento e tassi di reospitalizzazione.

Sommario

La morbilità dell’insufficienza cardiaca scompensata è dovuta al sovraccarico di volume, una conseguenza dell’aumento del sodio corporeo totale. I trattamenti che non riducono adeguatamente il sodio corporeo totale sono inefficaci. Di conseguenza, l’uso di diuretici per produrre urina ipotonica o altri agenti per raggiungere obiettivi emodinamici non porterà a risultati clinici migliorati. L’ultrafiltrazione è il gold standard per la rimozione del volume di sodio ed è l’unico intervento dimostrato per migliorare i risultati in uno studio controllato randomizzato di pazienti ospedalizzati con insufficienza cardiaca scompensata. Il successo di qualsiasi nuovo intervento progettato per migliorare i risultati in questa popolazione di pazienti deve essere misurato contro l’ultrafiltrazione.

Note a piè di pagina