Tratti complessi
Recentemente, con rapidi aumenti dei dati genetici disponibili, i ricercatori hanno iniziato a caratterizzare meglio l’architettura genetica dei tratti complessi. Una sorpresa è stata l’osservazione che la maggior parte dei loci identificati nel GWASs si trovano nelle regioni non codificanti del genoma; quindi, invece di alterare direttamente le sequenze proteiche, tali varianti probabilmente influenzano la regolazione genica. Per comprendere gli effetti precisi di queste varianti, la mappatura QTL è stata impiegata per esaminare i dati di ogni fase della regolazione genica; ad esempio, la mappatura dei dati di RNA-sequenziamento può aiutare a determinare gli effetti delle varianti sui livelli di espressione dell’mRNA, che quindi presumibilmente influenzano il numero di proteine tradotte. Un’analisi completa dei QTL coinvolti in varie fasi normative-attività promotrice, tassi di trascrizione, livelli di espressione di mRNA, livelli di traduzione e livelli di espressione proteica—ha mostrato che sono condivise elevate proporzioni di QTL, indicando che la regolazione si comporta come una “cascata sequenziale ordinata” con varianti che interessano tutti i livelli di regolazione. Molte di queste varianti agiscono influenzando il legame del fattore di trascrizione e altri processi che alterano la funzione della cromatina—fasi che si verificano prima e durante la trascrizione dell’RNA.
Per determinare le conseguenze funzionali di queste varianti, i ricercatori hanno in gran parte concentrati sull’identificazione di geni chiave, percorsi e processi tratto complesso comportamento; un’intrinseca ipotesi è stata che la maggior parte statisticamente significative varianti hanno il maggiore impatto sulle caratteristiche, perché agiscono influenzando questi driver chiave. Ad esempio, uno studio ipotizza che esistano geni limitanti la velocità fondamentali per la funzione delle reti di regolazione genica. Altri studi hanno identificato gli impatti funzionali dei geni chiave e mutazioni sui disturbi, tra cui l’autismo e la schizofrenia. Tuttavia, un’analisi del 2017 di Boyle et al. sostiene che mentre i geni che influenzano direttamente i tratti complessi esistono, le reti regolatorie sono così interconnesse che qualsiasi gene espresso influenza le funzioni di questi geni “core”; questa idea è coniata l’ipotesi “omnigenica”. Mentre questi geni” periferici ” hanno ciascuno piccoli effetti, il loro impatto combinato supera di gran lunga i contributi dei geni di base stessi. Per sostenere l “ipotesi che i geni di base svolgono un ruolo più piccolo del previsto, gli autori descrivono tre osservazioni principali: l” ereditabilità per i tratti complessi si sviluppa ampiamente, spesso in modo uniforme, in tutto il genoma; effetti genetici non sembrano essere mediati da funzione specifica di tipo cellulare; e geni nelle categorie funzionali rilevanti solo modestamente contribuiscono più ereditabilità rispetto ad altri geni. Un’alternativa all’ipotesi omnigenica è l’idea che i geni periferici agiscano non alterando i geni principali ma alterando gli stati cellulari, come la velocità della divisione cellulare o la risposta ormonale.
