Una promettente opzione di trattamento per il coriocarcinoma primario maschio refrattario: relazione di due casi

Introduzione

Il coriocarcinoma è un raro tumore trofoblastico che può secernere gonadotropina corionica umana (HCG). Può essere classificato come coriocarcinoma non gestazionale (coriocarcinoma primario) e coriocarcinoma gestazionale. Il coriocarcinoma primario è altamente invasivo ed estremamente raro negli uomini. Può essere ulteriormente suddiviso in coriocarcinoma gonadico e coriocarcinoma extragonadale in base all’origine e al sito primario (1,2). Comunemente utilizzati regimi di chemioterapia sono EMA/CO (etoposide, metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamide e vincristina) e TP (paclitaxel e cisplatino), ma avanzate maschio primaria coriocarcinoma è insensibile alla chemioterapia e ha una prognosi infausta, con una sopravvivenza globale mediana di solo circa un anno e mezzo (3,4). Qui abbiamo analizzato retrospettivamente due pazienti con coriocarcinoma primario maschile avanzato, uno che ha ricevuto la chemioterapia da solo e morto di malattia progressiva, l’altro che ha ricevuto pembrolizumab combinato con la chemioterapia e ha raggiunto una risposta completa, e non è stata osservata alcuna recidiva durante 36 mesi di follow-up. Ad oggi, non è stato riportato alcun trattamento efficace del coriocarcinoma primario maschile con pembrolizumab. Miriamo a evidenziare la risposta limitata del coriocarcinoma primario maschile alla chemioterapia, nonché la risposta favorevole a pembrolizumab in pazienti con elevata espressione di ligando di morte programmata 1 (PD-L1) sulle cellule tumorali. Presentiamo il seguente caso in conformità con la linea guida di cura (5).

Presentazione del caso

Paziente 1

Un uomo di 26 anni è stato ricoverato al Secondo ospedale Xiangya della Central South University nell’agosto 2016 a causa di tosse ed emottisi per più di 20 giorni. Non aveva una storia medica, familiare o psicosociale speciale. L’esame fisico ha mostrato lieve gonfiore bilaterale del seno e atrofia del testicolo sinistro. Il rilevamento del marcatore tumorale sierico ha mostrato che β-HCG era 29,1 mUI / mL (normale <3,0 mUI/mL). La tomografia computerizzata a contrasto toracico (CT) ha rivelato una massa mediastinica superiore anteriore e noduli multipli in entrambi i polmoni. L’esame dell’ormone sessuale del siero ha mostrato bassi livelli di ormone follicolo-stimolante (0,05 mIU / mL, normale 0,95 – 11,95 mIU / mL) e ormone luteinizzante (0,25 mIU/mL, normale 1,14–8,75 mIU/mL) e alta prolattina (63,74 ng/mL, normale 3,46–19,40 ng/mL), estradiolo (378,48 pg/mL, normale 11.00-44. 00 pg/mL) e livelli di progesterone (1,79 ng/mL, normali 0,10–0,20 ng/mL). Gli è stato diagnosticato un coriocarcinoma mediastinico primario dopo biopsia percutanea di aspirazione transtoracica guidata da TC della massa mediastinica anteriore (Figura 1A,B). Dopo 4 cicli di chemioterapia di prima linea con EM / CO (giorno 1, actinomicina D 0,5 mg, etoposide 100 mg/m2 e metotrexato 100 mg/m2 poi 200 mg / m2 oltre 12 h; giorno 2, actinomicina D 0,5 mg, etoposide 100 mg / m2 e leucovorin 15 mg trimestralmente (4 dosi, 24 h dopo la prima somministrazione di metotrexato); giorno 8, vincristina 1 mg / m2 e ciclofosfamide 600 mg / m2, ogni 2 settimane), i sintomi della tosse e dell’emottisi sono stati alleviati, il punteggio del gruppo oncologico cooperativo orientale è stato ridotto a 1 e i livelli di prolattina, estradiolo e progesterone sono tornati alla normalità. Durante la chemioterapia, il paziente ha sviluppato mielosoppressione di grado 3 e vomito grave, che è migliorato dopo il trattamento con fattore stimolante i granulociti umani ricombinanti e aprepitant. Tuttavia, la malattia progredì presto con frequenti tosse, emottisi, aumento del siero β-HCG e metastasi cerebrali multiple. Non ha risposto a 2 cicli di regime TP (giorno 1, paclitaxel 175 mg / m2 e cisplatino 75 mg / m2, ogni 3 settimane). Il suo β-HCG sierico ha continuato ad aumentare e sono stati presenti sintomi di ipertensione intracranica come mal di testa, vertigini e vomito. Il paziente ha successivamente interrotto il trattamento ed è deceduto nel febbraio 2017 con una sopravvivenza globale di 6,5 mesi.

Figura 1 Immagini patologiche e immunoistochimiche della massa mediastinica anteriore. Cellule maligne rotonde e fusiformi, nucleoli evidenti e divisione nucleare patologica (A) (H&E, ×100); l’immunoistochimica ha trovato positività per la gonadotropina corionica umana (B) (×100).

Paziente 2

Un uomo di 40 anni è stato ricoverato al Secondo ospedale Xiangya della Central South University a settembre 2016 per una massa del collo sinistro e dolore addominale per 1 mese. Il paziente era noto per avere l’epatite C e l’ernia inguinale destra, e il resto delle storie mediche, familiari o psicosociali erano insignificanti. Un mese fa, ha sofferto di ripetuti dolori addominali, che sono stati alleviati da ossicodone/paracetamolo (5 mg/325 mg, quattro volte al giorno). L’esame fisico ha indicato la tenerezza addominale e un nodulo indolore al collo. Gli è stato diagnosticato un coriocarcinoma primario del collo attraverso l’esame patologico della biopsia di massa del collo sinistro (Figura 2A,B,C). L’esame del marcatore tumorale sierico ha mostrato che il suo livello di β-HCG era 39.097 mUI/mL e 18F-fluorodeossiglucosio (FDG)-tomografia a emissione di positroni-TC (PET-CT) (Figura 3) ha mostrato linfonodi ingrossati con aumento dell’assorbimento di FDG su tutto il corpo e noduli multipli con aumento dell’assorbimento di FDG in entrambi i polmoni (Figura 3A, B,C,D). Dopo aver ricevuto 3 cicli di EMA/CO chemioterapia (giorno 1, actinomicina D 0.5 mg, etoposide 100 mg/m2 e methotrexate 100 mg/m2 di 200 mg/m2 oltre 12 h; 2 ° giorno, actinomicina D 0.5 mg, etoposide 100 mg/m2 e lv 15 mg trimestrale (4 dosi, 24 ore dopo la prima somministrazione di metotrexate); 8 ° giorno, vincristina 1 mg/m2 e ciclofosfamide 600 mg/m2 ogni 2 settimane), il siero del paziente beta-HCG era ridotta al 19,063 mIU/mL, ma è aumentata la TC ha mostrato alcun cambiamento significativo nel più ingrossamento dei linfonodi in tutto il corpo e noduli multipli in entrambi i polmoni. Inoltre, stava ancora provando dolore addominale. Il paziente ha quindi ricevuto TP di seconda linea (giorno 1, paclitaxel 175 mg/m2 e cisplatino 75 mg/m2, ogni 3 settimane) per 3 cicli. La TC ha rivelato una malattia stabile e il suo siero β-HCG è aumentato a 20.102 mUI/mL. Il suo dolore addominale non era ancora migliorato. L’immunoistochimica ha mostrato che il livello di espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali era del 40%. Pertanto, chemioterapia di terza linea (giorno 1, gemcitabina 2.000 mg, fluorouracile 600 mg e leucovorin 600 mg, fluorouracile 3.500 mg infusione endovenosa continua nell’arco di 46 ore; giorno 8, gemcitabina 2.000 mg, ogni 3 settimane) in combinazione con pembrolizumab (giorno 9, 200 mg, ogni 3 settimane) è stato somministrato per 3 cicli. Dopo questo trattamento, il siero del paziente β-HCG è diminuito all’interno del range di normalità e il suo dolore addominale è migliorato significativamente. Ha poi ricevuto altri 3 cicli e PET-CT ha mostrato che i linfonodi ingrossati multipli in tutto il corpo sono scomparsi e i noduli polmonari multipli sono stati significativamente ridotti senza l’assorbimento di FDG (Figura 3E,F,G,H). La terapia di associazione è stata ben tollerata, il paziente ha sviluppato mielosoppressione di grado 2 e lieve nausea e non vi è stata evidenza di eventi avversi correlati a pembrolizumab come disfunzione tiroidea, miosite e polmonite. Al paziente è stato quindi somministrato pembrolizumab di mantenimento in monoterapia (200 mg, ogni 3 settimane). Il β-HCG sierico è stato monitorato e la TC migliorata è stata eseguita periodicamente durante il follow-up e non è stata osservata alcuna recidiva per 36 mesi (Figura 4). La chiara sequenza temporale di due pazienti, inclusi il processo di trattamento e gli esiti, è stata mostrata nella Figura 5.

Figura 2 Immagini patologiche e immunoistochimiche della massa del collo sinistro. Le cellule maligne sono osservate nel tessuto linfoide, con emorragia, necrosi cellulare e embolo del cancro vascolare (A) (H&E, ×100); l’immunoistochimica ha trovato positività (40%) per i ligandi di morte programmata 1 (B) (×100); e gonadotropina corionica umana (C) (×100).

La figura 3 PET / CT al momento del ricovero ha mostrato linfonodi ingrossati con aumento dell’assorbimento di FDG (SUVmax =20,6) su tutto il corpo e noduli multipli con aumento dell’assorbimento di FDG (SUVmax =15.5) in entrambi i polmoni (A,B,C,D). PET / CT dopo pembrolizumab combinato con chemioterapia ha mostrato che i linfonodi ingrossati multipli in tutto il corpo sono scomparsi e i noduli polmonari multipli sono significativamente ridotti senza assorbimento di FDG (E,F,G,H).

Figura 4 La tendenza sierica β-HCG durante il trattamento. La freccia indica l’inizio di pembrolizumab. HCG, gonadotropina corionica umana.

Figura 5 La cronologia di due pazienti. HCG, gonadotropina corionica umana; CT, tomografia computerizzata; EM / CO, etoposide; metotrexato; actinomicina D; ciclofosfamide e vincristina; TP, paclitaxel e cisplatino; G + F, gemcitabina; fluorouracile e leucovorina; PD-L1, ligando a morte programmata 1; PET-CT, tomografia ad emissione di positroni-CT.

Discussione

Il coriocarcinoma primario è una neoplasia rara e aggressiva con prognosi infausta. Di solito si verifica nella linea mediana del corpo, compreso il retroperitoneo, il mediastino e la regione pineale, e spesso coesiste con altri componenti tumorali maligni, come il teratoma, il disgerminoma o lo spermatocitoma (6,7). I pazienti hanno spesso aumentato significativamente il livello sierico di β-HCG e i pazienti maschi hanno spesso altri segni specifici, tra cui la femminilizzazione del seno, l’atrofia testicolare e la perdita della libido (8). Le metastasi ematogene di solito si verificano precocemente e il polmone è il sito più comune di metastasi (9). Il coriocarcinoma primario maschile progredisce rapidamente, con una sopravvivenza globale mediana di soli 7,7 mesi e un tasso di mortalità a 1 mese del 23,8% (10). Il livello del siero β-HCG può essere usato come buon indicatore della diagnosi, della prognosi e dell’effetto terapeutico. Il coriocarcinoma femminile è sensibile alla chemioterapia e il regime EM/CO è la prima scelta (3). Cisplatino, etoposide e bleomicina possono essere utilizzati in pazienti con componenti tumorali a cellule germinali (11). Paclitaxel, isofosfamide, fosfoadenamina, agenti di platino ed epirubicina possono essere selezionati per la terapia di seconda linea (12,13). Attualmente non esiste un regime chemioterapico standard per il coriocarcinoma primario maschile e vengono generalmente utilizzati i regimi chemioterapici ad alta intensità comuni per il coriocarcinoma femminile. Tuttavia, come osservato in questi due casi, il coriocarcinoma primario maschile è insensibile alla sola chemioterapia. Poiché nel coriocarcinoma primario maschile non è stato ancora identificato alcun gene pilota targetable, i medici dovrebbero esplorare altri metodi sulla base della chemioterapia tradizionale per migliorare l’efficienza e la prognosi, come la chemioterapia combinata con bevacizumab o anticorpi monoclonali PD-1/PD-L1.

Pembrolizumab è un potente, altamente selettivo, completamente umano inhibitor4 anti-PD-1 immune checkpoint inibitore che può attivare le cellule T per uccidere le cellule tumorali bloccando il legame del recettore PD-1 con PD-L1/2. Gli studi hanno confermato la sua efficacia in diverse neoplasie avanzate e l’espressione di PD-L1 è considerata un biomarcatore importante per predire l’efficacia (14,15). Gli studi hanno dimostrato che l’espressione di PD-L1 è significativamente più alta nel coriocarcinoma rispetto al carcinoma embrionale, allo spermatocitoma e ad altri tipi di tumori a cellule germinali extragonadali e la sua maggiore espressione è associata a prognosi infausta (16). C’è stato un precedente rapporto di un coriocarcinoma femminile trattato con pembrolizumab in cui il paziente ha raggiunto una risposta completa biochimica (17). Ulteriormente, gli studi preclinici hanno dimostrato che la chemioterapia migliora la risposta immunitaria antitumorale upregulating gli antigeni del tumore, inducenti la maturazione delle cellule dendritiche ed inibenti le cellule T regolatorie (18), suggerenti che pembrolizumab combinato con la chemioterapia può essere un’opzione promettente. Tuttavia, la morbilità del coriocarcinoma primario maschile è estremamente bassa, rendendo difficile eseguire studi clinici su larga scala per selezionare la popolazione ottimale per il trattamento con pembrolizumab. In altre neoplasie, l’espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali, il carico di mutazione tumorale (TMB) e l’elevata instabilità dei microsatelliti (MSI-H) hanno dimostrato di essere biomarcatori per predire l’efficacia di pembrolizumab (19). È stato deplorevole che non abbiamo rilevato lo stato di TMB e MSI nel nostro secondo paziente, quindi non era noto se questi due indicatori avessero efficacia predittiva nel coriocarcinoma primario maschile. Per questa malattia rara, possiamo fare riferimento solo ad altre neoplasie quando si seleziona la popolazione ottimale e i medici possono provare a rilevare lo stato TMB o MSI quando il paziente ha avuto un’espressione PD-L1 negativa sulle cellule tumorali. È anche importante notare che l’efficacia drammatica del pembrolizumab comunemente accompagnata da effetti collaterali. Anche se la tolleranza e la sicurezza del nostro secondo paziente erano generalmente buone, è stato ampiamente riportato che pembrolizumab può causare gravi o fatali eventi avversi immuno-correlati come cardiotossicità, polmonite e tossicità neurologiche (20), e il riconoscimento precoce e la gestione è fondamentale per migliorare i risultati del paziente. L’espressione PD-L1 nel nostro secondo paziente era del 40%, il che ha indotto la somministrazione di pembrolizumab. Dopo 6 cicli di chemioterapia combinati con pembrolizumab, il paziente ha raggiunto l’imaging e la risposta completa biochimica. Pembrolizumab è stato successivamente utilizzato per la terapia di mantenimento e non sono state riscontrate recidive. Pertanto, pembrolizumab ha ulteriormente dimostrato il suo potenziale come nuova opzione di trattamento per il coriocarcinoma primario maschile refrattario.

Conclusioni

Attualmente non esiste un trattamento standard per il coriocarcinoma primario maschile. Abbiamo trattato con successo il coriocarcinoma primario maschio refrattario con pembrolizumab combinato con la chemioterapia. Questa potrebbe essere una nuova opzione di trattamento per questa malattia e suggerisce che l’espressione di PD-L1 è importante. Tuttavia, ulteriori indagini sono giustificate per fornire prove di pembrolizumab nel trattamento di questa malattia rara.

Riconoscimenti

Finanziamento: Nessuno.

Nota a piè di pagina

Conflitti di interesse: Tutti gli autori hanno compilato il modulo ICMJE uniform disclosure (disponibile a http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05). Gli autori non hanno conflitti di interesse da dichiarare.

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