Uso dell’analisi di clustering in studi randomizzati controllati in chirurgia ortopedica

Il nostro studio sull’uso dell’analisi di clustering nella ricerca ortopedica suggerisce che una piccola percentuale di studi sta attualmente impiegando questi importanti metodi statistici. La modellazione multivariabile dei predittori associati alla presenza di aggiustamento per il clustering ha mostrato un’associazione forte e significativa tra qualsiasi tipo di aggiustamento del clustering e l’inclusione di un epidemiologo/metodologo degli studi clinici nel team di studio.

Il nostro studio ha diversi punti di forza e di debolezza. In primo luogo, abbiamo identificato sistematicamente ogni RCT pubblicato nelle prime cinque riviste di chirurgia ortopedica tra il 2006 e il 2010. Questo metodo di limitazione a riviste specifiche ha permesso di identificare l’intera popolazione target di articoli, al contrario di una ricerca di letteratura elettronica che potrebbe perdere potenziali articoli che soddisfano i criteri di inclusione. L’uso delle prime cinque riviste consente anche l’assunzione di una stima conservativa nei nostri risultati. Ma d’altra parte, questo non può essere generalizzato ad altre riviste o alla più ampia letteratura ortopedica. Inoltre, mentre un singolo individuo ha incluso tutti gli articoli, un secondo individuo ha incrociato una selezione casuale di articoli, riducendo al minimo qualsiasi pregiudizio di selezione.

Gli articoli identificati sono stati quindi esaminati per l’inclusione e i dati rilevanti sono stati estratti da un singolo ricercatore con esperienza in epidemiologia e biostatistica. Questo metodo di estrazione ha consentito la coerenza tra gli articoli e ha mantenuto definizioni omogenee durante tutto il processo; tuttavia, mentre ci può essere potenziale di bias dovuto all’estrazione da parte di un singolo revisore, entrambi gli autori si sono incontrati durante il processo di estrazione per chiarire le interpretazioni dei dati estratti. Nonostante gli sforzi per estrarre tutti i dati pertinenti da tutti gli articoli della popolazione target, i dati sono stati sottostimati in diversi articoli. I dati mancanti erano particolarmente notevoli per le variabili “biostatistician” e “epidemiologist/clinical trials methodologist”; la maggior parte delle specialità degli autori o dei membri dello studio non erano riportate negli articoli o facilmente identificabili dalle intestazioni. Nel tentativo di ridurre al minimo i dati mancanti, l’autore corrispondente di ogni articolo è stato contattato e chiesto informazioni sulle specialità dei membri del team di studio. Tuttavia, non tutti gli autori hanno risposto alla richiesta di dati. Il underreporting qui può pregiudicare i nostri risultati. Una possibilità è che gli studi che non riportano le specialità dei membri dello studio potrebbero essere stati meno propensi a eseguire analisi di clustering. Se questo fosse il caso, il nostro studio rappresenterebbe gli articoli di qualità superiore e quindi potenzialmente essere una stima eccessiva dell’uso dell’analisi di clustering. Questa ipotesi rimane da testare.

Il metodo di regressione graduale utilizzato nell’analisi di questi dati è controverso in alcuni contesti, ma generalmente rimane un metodo accettato di test di ipotesi e generazione. Non siamo a conoscenza di nessun’altra letteratura che indaga i predittori della contabilità per il clustering e la natura investigativa di questo obiettivo ci ha portato a questo approccio. Sono necessari ulteriori studi per verificare questi risultati. Inoltre, il metodo di utilizzo di GEEs per la contabilizzazione del clustering nelle nostre analisi è stato recentemente dimostrato nei dati di Poisson per aumentare la probabilità di errori di tipo 1 , ma non nei risultati binari. Cioè, in un altro documento le simulazioni Monte Carlo hanno mostrato che i modelli GEE avevano una potenza migliore nel rilevare l’omogeneità all’interno del cluster rispetto ad altri metodi quando esaminavano i risultati binari . Si consiglia di effettuare ulteriori simulazioni per determinare la validità di questo approccio.

Una potenziale debolezza finale dello studio è la data limite del 2010. È possibile che nell’anno e mezzo tra la nostra data di cut-off e l’analisi di questi dati, i livelli dell’uso dell’analisi di clustering negli studi RCT ortopedici siano cambiati. Tuttavia, non esiste un evento identificabile noto che inizierebbe un tale cambiamento, rendendo questa una preoccupazione marginale. Nel complesso, la nostra analisi è applicabile solo all’anno di articoli che abbiamo esaminato per queste riviste. Tuttavia, continuiamo a ritenere che questa analisi rappresenti RCT relativamente recenti nella chirurgia ortopedica e il loro uso di analisi di clustering.

Sebbene diversi documenti abbiano precedentemente dimostrato l’importanza di tenere conto del clustering negli RCT, questo tipo di analisi non è ancora diventato una pratica standard . Il nostro studio suggerisce una bassa prevalenza di aggiustamento per gli effetti di clustering negli RCT pubblicati nella letteratura ortopedica, con solo il 21,5% degli articoli inclusi che utilizzano uno di questi importanti metodi. Per quanto ne sappiamo, il nostro studio è il primo a esaminare potenziali predittori dell’uso della regolazione del clustering negli RCT. La modellazione multivariabile dei predittori associati all’aggiustamento per il clustering ha mostrato un’associazione forte e significativa tra qualsiasi tipo di aggiustamento del clustering e l’inclusione di un epidemiologo/metodologo degli studi clinici nel team di studio. Un grande effetto è stato visto anche per l’inclusione di qualsiasi tipo di specialista (epidemiologo/metodologo degli studi clinici o biostatista). Questa scoperta era prevista, in quanto gli individui specificamente addestrati nei metodi di ricerca clinica hanno maggiori probabilità di impiegare una metodologia adeguata. Dimostrando l’associazione tra un aggiustamento per il clustering in uno studio e la presenza di un epidemiologo o di un metodologo degli studi clinici nel team di studio, siamo in grado di formulare raccomandazioni per modi pratici per migliorare l’uso di questi importanti metodi statistici. Ad esempio, l’inclusione a priori di un epidemiologo o di un metodologo di ricerca clinica nella fase di progettazione dello studio potrebbe garantire che siano pianificati e implementati metodi adeguati che limitino o controllino gli effetti del clustering (ad es., stratificazione, limitazione del numero di centri / fornitori, dimensioni di cluster omogenee, analisi statistiche da regolare per il clustering).

Siamo rimasti sorpresi di scoprire che l’inclusione di un biostatista non era significativamente associata ad un maggiore uso dei metodi di regolazione del clustering. Una possibile spiegazione è che gli epidemiologi o i metodologi degli studi clinici sono spesso inclusi nella fase di progettazione di uno studio, mentre i biostatisti sono spesso inclusi solo nella fase di analisi. Poiché il nostro risultato è definito come contabilità per gli effetti di clustering nella randomizzazione o nell’analisi statistica, il coinvolgimento di uno specialista a priori nello studio è una considerazione importante. Questa inclusione a priori rispetto ad hoc può essere associata a un maggiore uso di tecniche di aggiustamento adeguate; tuttavia, questa ipotesi rimane da testare.

Oltre alla mancanza di un’adeguata specializzazione degli autori nei team di studio, ci sono molti altri potenziali motivi per cui l’aggiustamento per gli effetti di clustering non è attualmente una pratica comune. Come accennato in precedenza, l’adeguamento per il clustering aumenta generalmente la dimensione del campione necessaria per una determinata potenza, rendendo il reclutamento un processo più lungo o più difficile e potenzialmente aumentando il fabbisogno di finanziamenti e altre risorse. Ciò potrebbe fungere da barriera per i ricercatori che potrebbero inizialmente essere interessati ad esaminare gli effetti di clustering all’interno dei loro studi. Abbiamo scoperto che molti degli studi inclusi hanno riferito che i terapeuti avevano una formazione simile o che non c’erano differenze notate tra i terapeuti. Ma questo è insufficiente, poiché gli effetti di clustering possono ancora esistere e l’uguaglianza dei terapeuti non può essere assunta. Raccomandiamo che i trialisti clinici eseguano queste analisi ove pertinenti e che i comitati di revisione istituzionali e i revisori tra pari facciano attenzione a sottolineare la necessità di queste analisi. Inoltre, si potrebbe sviluppare una serie di norme che delineano quando e come questi adeguamenti possono essere fatti, fornendo esempi concreti e prove empiriche di questa necessità.

L’effetto del clustering può essere difficile da rilevare in studi sottodimensionati se divisi per cluster; tuttavia, le analisi statistiche che ignorano la presenza di potenziali clustering si tradurranno molto probabilmente in stime eccessivamente precise e quindi fuorvianti . I metodi per eseguire calcoli di dimensione del campione per studi con effetti di clustering dipendono dal tipo di dati per il risultato primario di interesse (ad esempio, continuo, binario, conteggio). Diversi metodi sono suggeriti in letteratura e diversi pacchetti statistici hanno la capacità di ricavare queste stime . Ad esempio, molti studi utilizzano misure di risultato che producono dati continui, per i quali è necessaria unaC per calcolare la dimensione del campione; ciò richiede una conoscenza a priori delle varianze all’interno e tra i cluster . Sono in corso diversi sforzi per incoraggiare l’uso dell’analisi di clustering attraverso la creazione di database diCs per vari risultati utilizzati negli studi chirurgici . Queste banche dati forniranno ai ricercatori informazioni sulla probabile entità degliCs per risultati diversi e consentiranno l’uso di stime degli effetti di clustering nelle fasi di pianificazione di uno studio. Ciò a sua volta consentirà un calcolo accurato della dimensione del campione nella fase di progettazione di uno studio e quindi una potenza adeguata per testare le ipotesi . Cook et al. suggeriscono che l’uso ottimale dei dati disponibili implicherebbe una meta-analisi formale delle stime IC. Inoltre, è necessario un maggiore lavoro sui calcoli delle dimensioni del campione e sui metodi di contabilità per il clustering di dati binari e di conteggio nella ricerca clinica. Questa importante ricerca dovrebbe essere prioritaria, con l’obiettivo di informare i ricercatori dei possibili effetti di clustering per risultato e consentire migliori pratiche nelle analisi attraverso la comprensione a priori dei potenziali effetti di clustering.