Valutazione della clonidina test di soppressione nella diagnosi di feocromocitoma
Nella maggior parte dei pazienti con i tipici segni e sintomi di feocromocitoma, la dimostrazione di un marcato aumento dei livelli di plasma o urinaria di catecolamine e dei loro metaboliti, fortemente suggeriscono la presenza di un feocromocitoma. L’evidenza mostra che in assenza di condizioni che possono causare stress significativo, noradrenalina plasmatica più adrenalina di >11.82 nmol l-1 (2000 ng l–1) è diagnostico di un feocromocitoma.9, 13 Sei dei 15 pazienti con feocromocitoma soddisfatto questo criterio, mentre i 41 pazienti senza feocromocitoma non ha fatto.
Quando i test biochimici sono equivoci, è necessario distinguere quei pazienti con aumenti borderline di catecolamine da quelli con feocromocitoma sottostante. Prima di utilizzare ulteriori test, si dovrebbe prendere in considerazione le possibili cause di risultati falsi positivi e questo è stato completato nella nostra coorte. Alcune condizioni cliniche possono aumentare sia le catecolamine plasmatiche che urinarie e i loro metaboliti a livelli solitamente osservati nel feocromocitoma. Questi includono astinenza acuta da clonidina, astinenza acuta da alcol, terapia vasodilatatrice con idralazina o minoxidil, ischemia miocardica acuta o infarto, incidente vascolare cerebrale acuto, abuso di cocaina, acidosi, ipoglicemia, ipotensione in stato di shock e grave insufficienza cardiaca congestizia.8 Dieta può anche contribuire al risultato falso positivo. Ad esempio, l’acido caffeico, un catecolo presente nel caffè, è noto per interferire con i saggi delle catecolamine plasmatiche.14 Questo effetto è stato eliminato nei nostri pazienti poiché quelli sottoposti a test sono stati digiunati durante la notte.
I test biochimici per il feocromocitoma dovrebbero idealmente essere eseguiti dopo l’interruzione di farmaci noti per elevare i livelli di catecolamine e dei loro metaboliti o interferire direttamente con le analisi biochimiche. Gli antidepressivi alterano la sensibilità dell’autorecettore alfa-2-imidazolo, eliminando gli effetti soppressivi della clonidina, 7 mentre i beta-bloccanti possono inibire il metabolismo della noradrenalina libera e, quindi, causare risultati falsi positivi.15 Eisenhofer et al.6 ha scoperto che gli antidepressivi triciclici e la fenossibenzamina rappresentavano il 44-45% dell’aumento dei falsi positivi nel plasma e nella noradrenalina urinaria.
Quando abbiamo applicato il criterio 2 (plasma noradrenalina più adrenalina > 2,96 nmol l-1 a 3 h), ci sono stati due risultati falsi positivi. Nel primo paziente, non c’era alcuna spiegazione apparente per questo risultato. Era un maschio di 46 anni con una storia di 2 anni di ipertensione scarsamente controllata su tre agenti antipertensivi. La radiografia del torace ha mostrato una massa ilare destra, che si è rivelata sarcoide. La tomografia computerizzata era negativa per una massa surrenale e dopo 10 anni di follow-up, il feocromocitoma non è stato diagnosticato. Il secondo paziente con un risultato falso positivo era un maschio di 58 anni con diabete di tipo II, ipertensione e una lunga storia di sudorazione. Aveva continuato a prendere reboxetina, un inibitore della ricaptazione della noradrenalina, prima e durante il test di soppressione della clonidina. Non ci aveva informato di questo in nessuna fase. La tomografia computerizzata addominale non ha mostrato alcuna evidenza di feocromocitoma. È sotto continua revisione presso la clinica diabetica e la pressione sanguigna è stata ben controllata su tre agenti antipertensivi.
È importante notare che il tipo di catecolamina secreta dal tumore può influenzare l’accuratezza del test della clonidina. I tumori, che secernono prevalentemente adrenalina, possono dare luogo a risultati falsi negativi se la diagnosi si basa esclusivamente sul livello di noradrenalina plasmatica. Questo è confermato nella nostra serie. Quando viene applicato il criterio raffinato di Bravo che utilizza sia l’adrenalina che la noradrenalina, la sensibilità aumenta. Solo un paziente aveva un tumore prevalentemente secernente adrenalina, che potrebbe essere stato dimenticato se l’adrenalina non fosse stata misurata durante il test. Allo stesso modo, quei pazienti che hanno tumori eccezionalmente rari che secernono solo dopamina, la maggior parte dei quali sono maligni, non trarranno beneficio dal test di soppressione della clonidina.16 Solo aumenti significativi della dopamina plasmatica identificheranno questi tumori. I tumori, che non secernono prevalentemente noradrenalina, sono più comuni in quelli con una base genetica ereditaria. Nella nostra serie, un paziente aveva MEN-2B e un altro aveva neurofibromatosi. In entrambi i casi, i tumori erano prevalentemente secernenti noradrenalina.
Risultati falsi negativi possono teoricamente verificarsi se il tumore ha attività secretoria intermittente, poiché la misurazione delle catecolamine plasmatiche nei vari punti temporali può riferirsi a diversi stati di attività biochimica.8 La nostra serie ha dimostrato che questo non è un grosso problema. Se diventa tale, il problema può essere superato misurando i livelli dei metaboliti della catecolamina, le metanefrine. Questi sono costantemente prodotti dalle azioni della catecol-O-metiltransferasi sulle catecolamine che fuoriescono dai depositi all’interno delle cellule tumorali e, quindi, mostrano aumenti più consistenti al di sopra del normale nei pazienti con feocromocitoma rispetto alle catecolamine plasmatiche, rendendo questo test più affidabile in queste circostanze.17, 18, 19, 20 Esiste, tuttavia, ancora la possibilità di risultati falsi positivi in cui i livelli di metaboliti sono al di sopra del limite superiore del normale, ma non abbastanza alti da diagnosticare definitivamente il feocromocitoma. Eisenhofer et al.6 hanno dimostrato che, in questi casi, i test di soppressione della clonidina combinati con la misurazione delle metanefrine plasmatiche possono distinguere i risultati veri da quelli falsi positivi. In una serie di 48 pazienti con feocromocitoma sottoposti a test di clonidina, 16 avevano livelli normali o diminuzioni di noradrenalina dopo clonidina. Al contrario, i livelli plasmatici di noradrenalina sono rimasti elevati in tutti, tranne due pazienti. Sono necessari ulteriori studi che utilizzano metanefrine durante il test della clonidina e questo è un passo, che noi stessi stiamo intraprendendo. Attualmente, stiamo confrontando, in una nuova serie, la sensibilità e la specificità della misurazione delle catecolamine plasmatiche basali e 3 h post-clonidine e delle metanefrine plasmatiche. Questo studio dovrebbe fornire nuovi dati su cui è il test più appropriato.
Grossman et al.13 hanno valutato l’utilità clinica della combinazione di test di soppressione della clonidina e test di provocazione del glucagone. Quando entrambi i test glucagone e clonidina sono negativi, una diagnosi di feocromocitoma è altamente improbabile. Tuttavia, i test del glucagone devono essere eseguiti in pazienti accuratamente selezionati a causa dei suoi effetti potenzialmente pericolosi.21, 22 Nella serie Grossman, il test di soppressione della clonidina aveva un’alta sensibilità (97%), ma una bassa specificità (67%), mentre il test del glucagone aveva una bassa sensibilità (81%), ma un’alta specificità (100%).13 È possibile che la bassa specificità del test di clonidina nella loro serie fosse correlata all’esecuzione del test su pazienti con livelli di catecolamina a riposo più bassi, e il loro importante studio potrebbe essere di maggiore rilevanza nello screening di quei pazienti con mutazioni geniche associate a feocromocitomi. Spesso questi tumori sono relativamente quiescenti.
Nella nostra analisi dei tre criteri basati sulla letteratura per un test positivo di soppressione della clonidina (Tabella 2), abbiamo chiaramente dimostrato che utilizzando il criterio 2 (noradrenalina plasmatica più adrenalina > 2.96 nmol l–1 a 3 ore di somministrazione post-clonidina o una noradrenalina plasmatica basale più adrenalina >11,82 nmol l–1) ha dato la migliore accuratezza diagnostica con una sensibilità del 93% e una specificità del 95%. L’accuratezza diagnostica usando questo criterio sarebbe migliorata ulteriormente se il paziente su farmaci antidepressivi fosse stato rimosso dall’analisi ottenendo una sensibilità del 100% e una specificità del 98%.
In sintesi, nel nostro centro endocrino regionale, abbiamo scoperto che in condizioni attentamente controllate e utilizzando criteri basati sul livello assoluto di noradrenalina più adrenalina 3 h dopo la somministrazione del farmaco secondo Bravo et al., il test di soppressione della clonidina era sia sicuro che accurato nell’indagine su pazienti riferiti a noi con feocromocitoma clinicamente sospetto e/o con catecolamine urinarie anormali. Sono necessari ulteriori studi sul test della clonidina utilizzando misurazioni dei metaboliti plasmatici e il confronto di questi con catecolamine libere sarebbe utile.
