Klinische und pathologische Analyse von Morbus Crohn im Dickdarm, einschließlich einer Untergruppe mit Colitis ulcerosa-ähnlichen Merkmalen

Jüngste klinische und molekulare Daten stützen die Existenz diskreter Subtypen von Morbus Crohn, die teilweise durch den vorherrschenden anatomischen Ort der Erkrankung definiert sind. 13, 14 Diese Subtypen wurden zuletzt von einer Arbeitsgruppe für entzündliche Darmerkrankungen in Montreal, Kanada, im Jahr 2005 im Rahmen des Weltkongresses für Gastroenterologie definiert.13 Die von dieser Arbeitsgruppe definierten Subtypen sind isolierte terminale Ileumerkrankungen (L1), isolierte Kolonerkrankungen (L2), kombinierte Ileum- und Kolonerkrankungen (L3) und Erkrankungen des oberen Gastrointestinaltrakts (L4).13, 14 Leider ist wenig über die klinischen, epidemiologischen und insbesondere pathologischen Manifestationen von Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm bekannt, und dies hängt teilweise mit der Tatsache zusammen, dass die meisten früheren Studien zum Morbus Crohn im Dickdarm Patienten mit isoliertem Dickdarm nicht genau unterschieden haben von denen mit kombinierten Darm- und Dickdarmentzündungen.15, 16, 17 Darüber hinaus ist die Naturgeschichte isolierter Morbus Crohn-Patienten im Dickdarm nach Resektion weitgehend unbekannt.

Ziel dieser Studie war es, die klinischen und pathologischen Merkmale und das Ergebnis von Patienten mit Morbus Crohn zu bewerten, die bei der Erstpräsentation auf den Dickdarm beschränkt waren, im Vergleich zu Patienten mit ileokolonalem Morbus Crohn und um die klinischen und pathologischen Merkmale einer Untergruppe von Patienten mit Morbus Crohn im Dickdarm zu bestimmen, bei denen die pathologischen Manifestationen des Dickdarms aufgrund der Abwesenheit einer Wandbeteiligung histologisch einer Colitis ulcerosa ähneln. Klinisch zeigten unsere Ergebnisse, dass Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm bei der Diagnose signifikant älter waren (37 Jahre) und eine signifikant kürzere Dauer der Kolitis vor der chirurgischen Resektion aufwiesen, verglichen mit Patienten mit Morbus Crohn im Ileokolon zu Beginn der Erkrankung (mittlere Dauer der Kolitis, 7,7 vs. 13 Jahre; P = 0,05). Pathologisch wurden mehrere deutliche Unterschiede zwischen Patienten mit isoliertem Dickdarm und ileokolonalem Morbus Crohn festgestellt. Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm zeigten einen signifikant höheren Anteil an Fällen mit subtotaler oder totaler Kolitis oder linksseitiger Kolitis im Vergleich zu Patienten mit ileokolonalem Morbus Crohn, die überwiegend eine rechtsseitige Kolonerkrankung aufwiesen. Darüber hinaus zeigten Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm signifikant weniger Strikturen / Stenosen und perikolonische Adhäsionen sowie eine signifikant geringere Anzahl von Fällen mit schwereren Erkrankungen im proximalen als im distalen Dickdarm. Perivaskuläre lymphoide Aggregate und Pylorusmetaplasie waren bei Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm im Vergleich zum Morbus Ileokolon ebenfalls signifikant häufiger bzw. seltener. Obwohl nicht statistisch signifikant, zeigten Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm einen Trend zu einer insgesamt geringeren Anzahl von groben und mikroskopischen Merkmalen des Morbus Crohn. Schließlich zeigte ein kleiner Teil der Patienten aus beiden Gruppen (14 bzw. 13%) entzündliche Veränderungen, die auf die für Colitis ulcerosa typische Schleimhaut beschränkt waren (UC-ähnlicher Morbus Crohn). Diese Patienten waren signifikant jünger als diejenigen mit klassischem Morbus Crohn mit Tumorbeteiligung. Insgesamt wurden keine Unterschiede in Bezug auf die Entwicklung unerwünschter Ergebnisse zwischen Patienten mit isoliertem Dickdarm und Patienten mit ileokolonalem Morbus Crohn bei der Erstpräsentation oder zwischen Patienten mit Colitis ulcerosa-ähnlichem Morbus Crohn und Patienten mit Darmbeteiligung festgestellt. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse schließen wir, dass Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm bei der ersten Präsentation diskrete klinische und pathologische Merkmale aufweisen, was die Montrealer Klassifikation des Morbus Crohn unterstützt.

Unsere Studie ist die erste, die eine detaillierte pathologische Analyse des isolierten Morbus Crohn im Dickdarm durchführt und die Merkmale bei der Erstpräsentation direkt mit dem Morbus Crohn im Ileokolon vergleicht. In mehreren anderen überwiegend klinisch basierten Studien wurden jedoch Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm untersucht, und in einigen dieser Studien wurden weniger umfassende pathologische Analysen durchgeführt.25, 26, 27 Zum Beispiel bewerteten Morpurgo et al25 im Jahr 2003 die klinischen und (ausgewählten) pathologischen Merkmale und das Ergebnis nach der Operation von 92 Patienten mit Morbus Crohn des Dickdarms bei der Erstpräsentation. In dieser Studie wurden die Patienten basierend auf dem Vorhandensein oder Fehlen von Granulomen spezifisch in zwei große Kategorien eingeteilt. Patienten mit Granulomen oder segmentalen Erkrankungen bei der Präsentation zeigten eine signifikant höhere Rezidivrate nach der Operation als Patienten ohne Granulome oder solche mit Pankolitis. Darüber hinaus stellten diese Autoren ähnlich wie die Ergebnisse unserer aktuellen Studie fest, dass die Mehrheit der Patienten mit Pankolitis (81%) bei der ersten Präsentation eine isolierte Kolonbeteiligung aufwies, verglichen mit Patienten mit segmentaler Kolitis (37%), die im Gegensatz dazu eine höhere Prävalenzrate der extrakolonischen Beteiligung aufwiesen. Leider sind die Ergebnisse der Studie von Morpurgo et al. aufgrund von Unterschieden im Studiendesign und den Eintrittskriterien schwer mit denen von uns zu vergleichen. Zum Beispiel schlossen sie einige Patienten mit vorheriger Operation und solche mit extrakolonaler Erkrankung bei der Erstpräsentation ein. Darüber hinaus wurde keine detaillierte pathologische Bewertung von Morbus Crohn-ähnlichen Merkmalen im Dickdarm und ein Vergleich mit dem Dickdarm bei Patienten mit ileokolonalem Morbus Crohn durchgeführt.

In der einzigen anderen Studie, die Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm untersuchte, untersuchten Hancock et al26 die Assoziation bestimmter genetischer Polymorphismen mit Krankheitsort und -verhalten. In dieser Studie mit 135 Patienten war isolierter Morbus Crohn im Dickdarm häufiger bei Frauen und Nichtrauchern und zeigte eine statistisch höhere Prävalenzrate des DRB1 * 0103-Allels im Vergleich zu Morbus Crohn-Patienten ohne Beteiligung des Dickdarms. Leider in dieser Studie nur 20.7% der Patienten hatten eine Kolonresektion, und in keinem wurde eine pathologische Analyse durchgeführt. Die Autoren stellten jedoch fest, dass Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm weniger Strikturen aufwiesen als Patienten ohne Kolonbeteiligung (3,7 gegenüber 26%). Unsere Studie dokumentierte eine niedrigere Prävalenzrate von Strikturen im Dickdarm von Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Vergleich zum Dickdarm von Patienten mit ileokolonalem Morbus Crohn (26 gegenüber 58%), obwohl unsere Gesamtstrikturrate (38%) höher war als die in der Studie von Hancock et al. Ein möglicher Grund für diese Diskrepanz könnte die Tatsache sein, dass sich alle Patienten in unserer Kohorte einer Dickdarmresektion unterzogen hatten, was zu einer Tendenz zu Patienten mit schwererer Erkrankung geführt haben könnte, da die Bildung von Strikturen eine Hauptindikation für eine Operation bei Patienten mit Morbus Crohn ist. Interessanterweise berichteten Hancock et al26, dass Patienten mit Morbus Crohn im Dickdarm mit dem Allelpolymorphismus DRB1 * 0103 mit einem kürzeren Zeitintervall zwischen der Diagnose des Patienten und der Operation assoziiert waren, ein Ergebnis, das wir auch bei unseren Patienten mit isolierten Patienten mit Morbus Crohn im Dickdarm im Vergleich zu Patienten mit Morbus Crohn im Ileokolon feststellten.

Dennoch stützen die Ergebnisse dieser beiden Studien, einschließlich der unserer aktuellen Studie, die aufkommende Theorie, dass es diskrete biologische Subtypen von Morbus Crohn gibt, die durch den Krankheitsort definiert sind.14 Es gibt andere Beweise, die diese Theorie stützen.13 Zum Beispiel haben andere, abgesehen von Unterschieden in klinischen und demografischen Merkmalen und Risikofaktoren wie Rauchen (was eine höhere Prävalenzrate bei Patienten mit Ileumerkrankungen zeigt), verschiedene andere Unterschiede in der Pathologie festgestellt, wie eine geringere (oder höhere) Inzidenz von Perianalerkrankungen und eine geringere Inzidenz von Stenosen und penetrierenden / fistelnden Erkrankungen bei Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm.13, 26, 28, 29, 30, 31, 32 Abgesehen von den von Hancock et al. festgestellten HLA DRB1 * 0103-Ergebnissen wurde auch gezeigt, dass 26 andere Morbus-Crohn-Anfälligkeitsloci wie NOD 2, entzündliche Darmerkrankung 5, NOD 1, Isle 23R und ATC16L1 mit Morbus Crohn assoziiert sind.13, 33, 34, 35, 36, 37 Leider korrelierte keine dieser molekularen Studien das Vorhandensein von Polymorphismen oder Mutationen mit spezifischen pathologischen Subtypen von Morbus Crohn.

Die Evidenz für den Morbus Crohn im Dickdarm, der einen spezifischen klinisch-pathologischen Subtyp darstellt, ergibt sich auch aus den Ergebnissen von Outcome-Studien. In der oben von Hancock et al.26 genannten Studie betrug das kumulative Operationsrisiko für Patienten mit Morbus Crohn im Dickdarm nach 10 Jahren 32,8% gegenüber 90% für Patienten mit Ileumerkrankung. Tatsächlich nähert sich in einigen Studien das Operationsrisiko für Patienten mit Kolonerkrankungen den für Patienten mit Colitis ulcerosa gemeldeten Raten.22, 23, 24 Andere Studien haben ein höheres Risiko für ein symptomatisches Wiederauftreten von Patienten mit Morbus Crohn des Dickdarms festgestellt.38, 39 Beispielsweise betrug in einer populationsbasierten Kohortenstudie von Bernell et al. mit 833 Patienten mit Morbus Crohn das kumulative 10-Jahres-Risiko eines symptomatischen Rezidivs 58 bzw. 47% nach Kolektomie mit ileorektaler Anastomose bzw. segmentaler Kolonresektion.38 In dieser Studie waren das Vorhandensein einer perianalen Erkrankung, einer ileorektalen Anastomose und einer segmentalen Resektion unabhängige Risikofaktoren für ein postoperatives Wiederauftreten. Andere Studien haben gezeigt, dass einige pathologische Merkmale, wie Granulome, mit einem Wiederauftreten nach der Operation verbunden sein können; Dies ist jedoch umstritten.40, 41, 42 Abgesehen von der Studie von Morpurgo et al.25 bewerteten diese Studien den isolierten Morbus Crohn im Dickdarm nicht spezifisch.

In unserer aktuellen Studie stellten wir keinen signifikanten Unterschied in der Entwicklung unerwünschter Ergebnisse bei Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm im Vergleich zu Patienten mit Morbus Crohn im Ileokolon bei der Erstpräsentation fest. Insgesamt zeigten 44% der Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm mindestens ein unerwünschtes Ergebnis im Vergleich zu 44% der Patienten mit Morbus Crohn im Ileokolon. Darüber hinaus konnten wir in keiner der beiden Patientengruppen einen Zusammenhang zwischen bestimmten oder einer Kombination von haupt- oder nebenpathologischen Merkmalen und dem Ergebnis feststellen, einschließlich des Vorhandenseins oder Nichtvorhandenseins von perianalen Erkrankungen oder Granulomen.

Das Ergebnis von Patienten mit Morbus Crohn, die eine Ileumbeutel–anale Anastomose (‘Pouch’) hatten, ist ebenfalls umstritten.22, 23, 24, 43, 44 Einige Studien zeigen eine akzeptable niedrige Rate von Komplikationen, Morbidität und Herzinsuffizienz, 22, 23, 24, während andere schlechte Ergebnisse gezeigt haben.43, 44 Im Allgemeinen liegen die Komplikationen und Ausfallraten der Beutel zwischen 35 und 90%.22, 23, 24, 43, 44 Obwohl einige Studien ein besseres Ergebnis für Patienten mit Morbus Crohn ohne perianale Erkrankung oder Dünndarmbeteiligung gezeigt haben,23 Andere Studien haben keine klinischen oder pathologischen Merkmale gefunden, die das Ergebnis nach einem Ileumbeutel vorhersagen–anale Anastomose Verfahren.43 In unserer aktuellen Studie wurden 20 Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm und 10 Patienten mit Morbus Crohn im Ileokolon bei der Erstpräsentation aufgrund einer falschen präoperativen Diagnose einer Colitis ulcerosa oder einer unbestimmten Colitis einer Ileumbeutel–analen Anastomose unterzogen. Keiner dieser Patienten entwickelte einen Anastomosenzusammenbruch oder Fisteln, beides Komplikationen, die möglicherweise eine Beutelumleitung oder -resektion erfordern. Darüber hinaus entwickelte sich eine chronische (antibiotikaresistente) Pouchitis nur bei 15 bzw. 20% der Patienten in jeder der beiden Gruppen. Leider war keines der pathologischen Merkmale, wie das Vorhandensein oder Fehlen von Granulomen, perianalen Erkrankungen, Fissurengeschwüren, transmuralen Entzündungen oder Granulomen, prädiktiv für Pouch-Komplikationen, einschließlich des Vorhandenseins oder Fehlens einer Beteiligung des Dünndarms zu Beginn der Erkrankung. Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm zeigten ein ähnliches Ergebnis wie Patienten mit Morbus Crohn im Ileokolon. Unabhängig davon deuten diese Daten darauf hin, dass viele Patienten mit Morbus Crohn im Dickdarm nach dem Ileumbeutel–Anal-Anastomose-Verfahren einen guten Erfolg haben, und dies kann als eine praktikable Behandlungsoption für Patienten angesehen werden, die gegen eine dauerhafte Ileostomie resistent sind.

Ein weiteres interessantes Ergebnis unserer Studie ist, dass wir 16 Morbus Crohn-Patienten (insgesamt 14%) identifizierten, bei denen der Dickdarm nur eine Schleimhautbeteiligung zeigte, ohne traditionelle Wandmerkmale von Morbus Crohn, wie transmurale lymphoide Aggregate, tiefe oder fissurierende Geschwüre, Nebenhöhlen oder Fisteln. Diese Fälle repräsentierten 14 und 13% der isolierten Patienten mit Morbus Crohn im Dickdarm bzw. Diese Untergruppe von Morbus Crohn-Patienten wurde zuvor als ‘oberflächliche Morbus Crohn’ oder ‘Colitis ulcerosa-ähnliche Morbus Crohn’ bezeichnet.1, 4, 19, 20, 21, 27 Wir identifizierten keine klinischen, pathologischen oder Ergebnismerkmale, die sich signifikant zwischen Patienten mit Colitis ulcerosa-ähnlichem Morbus Crohn und Patienten mit Leberbeteiligung unterschieden, mit Ausnahme des Patientenalters, in dem die erstere Gruppe zum Zeitpunkt der Diagnose signifikant jünger war (23 vs. 35 Jahre, P = 0,02). In unserer Studie hatten die meisten Patienten mit Colitis ulcerosa wie Morbus Crohn eine linksseitige Kolonbeteiligung (50%) und nur zwei (13%) eine Pankolitis. Interessanterweise hatten 7 der 16 (44%) Patienten Granulome, und bei 1 dieser Patienten war dies das einzige Morbus Crohn-ähnliche grobe / mikroskopische Merkmal, das im Dickdarm identifiziert wurde. Das Ergebnis dieser Patienten unterschied sich jedoch nicht signifikant von denen ohne Granulome, wie zuvor von Morpurgo et al.25 In Bezug auf das Ergebnis ist zu beachten, dass vier der Patienten mit Colitis ulcerosa-ähnlichem Morbus Crohn eine Ileumbeutel–anale Anastomose hatten und keiner Komplikationen entwickelte, die eine Resektion des Beutels erforderten. Obwohl vier Patienten Fisteln entwickelten, traten drei dieser Fisteln bei Patienten mit Ileumbeteiligung bei der Erstpräsentation auf.

Nur zwei frühere Studien haben Patienten mit ‘oberflächlicher’ oder Colitis ulcerosa-ähnlichem Morbus Crohn untersucht, und leider wurde eine davon nur in abstrakter Form veröffentlicht.19, 20 1989 beschrieben McQuillan und Appelman20 10 Patienten mit ‘oberflächlichem Morbus Crohn’, der durch entzündliche Veränderungen gekennzeichnet ist, die auf die Schleimhaut und die Submukosa beschränkt sind. Diese Patienten hatten keine oder nur minimale transmurale Entzündung und keine Risse, die sich über die Submukosa hinaus erstreckten. Im Gegensatz zu unserer Colitis ulcerosa-ähnlichen Patientengruppe mit Morbus Crohn hatten jedoch nur zwei der Patienten in dieser Studie eine Krankheit, die fast ausschließlich auf den Dickdarm beschränkt war, während die anderen acht hauptsächlich auf den Dünndarm beschränkt waren. Darüber hinaus hatten fünf der Patienten in der Studie von McQuillan und Appelman typische transmurale Morbus Crohn an anderer Stelle in früheren Resektionsproben und vier hatten typische transmurale Morbus Crohn an anderer Stelle in der aktuellen Resektionsprobe des Patienten. Dies ist im Gegensatz zu den Colitis ulcerosa-ähnlichen Morbus Crohn-Patienten in unserer Studie, bei denen keine murale Beteiligung (per Definition) hatte. Harpaz et al19 berichteten auch über 10 Fälle mit oberflächlicher Morbus Crohn in abstrakter Form. Diese Patienten wurden als ‘grob ähnlich wie Colitis ulcerosa’ beschrieben, zeigten eine kontinuierliche Beteiligung des Dickdarms und eine Abwesenheit (oder nahezu Abwesenheit) mikroskopischer Entzündungen in der oberflächlichen Submukosa, aber im Gegensatz zu unserer Studie wurden diese Patienten durch das Vorhandensein von diagnostischen Sarkoid-ähnlichen Granulomen definiert. Dennoch hatten die Patienten bei der Diagnose ein ähnliches Durchschnittsalter wie in unserer Studie (26 Jahre) und einen hohen Anteil mit Pankolitis. Zwei ihrer Fälle hatten auch eine grobe und histologische Beteiligung des Ileums. Daher deuten sowohl die Ergebnisse unserer Studie als auch die früherer Kleinserien darauf hin, dass einige Subtypen von Morbus Crohn nur die Schleimhaut und die oberflächliche Submukosa betreffen können.

Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse unserer Studie, dass Patienten mit isoliertem Morbus Crohn im Dickdarm Bei der ersten Präsentation zeigen deutliche klinische und pathologische Merkmale im Vergleich zum Dickdarm von Patienten, die sowohl mit ileumaler als auch mit kolonaler Beteiligung auftreten. Eine Untergruppe von Morbus Crohn-Patienten zeigt eine Beteiligung des Dickdarms, die histologisch einer Colitis ulcerosa ähnelt. Weitere Studien sollten durchgeführt werden, um festzustellen, ob die Histologie des Dickdarms bei Patienten mit Morbus Crohn im Dickdarm prospektiv mit der Entwicklung von Malignität, molekularem Phänotyp und spezifischem Ergebnis zusammenhängt.