Kognitive Leistung, psychologisches Wohlbefinden und Magnetresonanztomographie des Gehirns bei älteren Patienten mit Typ-1-Diabetes
FORSCHUNGSDESIGN UND -METHODEN
Für die Aufnahme mussten Typ-1-Diabetiker 50-80 Jahre alt, funktionell unabhängig und niederländischsprachig sein. Ausschlusskriterien für alle Teilnehmer waren eine psychiatrische oder neurologische Störung (unabhängig von Diabetes), die die kognitiven Funktionen beeinflussen könnte, eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch und Demenz sowie ein Nüchternblutzucker ≥7,0 mmol / l für Kontrollpersonen. Probanden mit einer Vorgeschichte von nicht validierendem Schlaganfall könnten einbezogen werden.
Für dieses Projekt und ein paralleles Projekt zur Kognition bei Typ-2-Diabetes wurden zwischen September 2002 und November 2004 40 Patienten mit Typ-1-Diabetes (Alter 52-77 Jahre), 122 Patienten mit Typ-2-Diabetes (56-80 Jahre) und 61 Kontrollpersonen (53-78 Jahre) eingeschlossen. Typ-1-Diabetiker wurden über ihre behandelnden Ärzte in den drei teilnehmenden Krankenhäusern (Zuwe Hofpoort Hospital, Groene Hart Hospital und University Medical Center, Utrecht, Niederlande) rekrutiert. Vierzehn Patienten hatten Krankheitsbeginn vor oder im Alter von 18 Jahren. Von den 26 Patienten mit einem Krankheitsbeginn nach dem 18. Lebensjahr basierte die Diagnose Typ-1-Diabetes auf C-Peptidspiegeln < 0,1 nmol / l bei 14 Patienten und einem durch Ketoazidose gekennzeichneten Krankheitsbeginn bei 4 Patienten (12). Von acht Patienten, bei denen ursprünglich in anderen Krankenhäusern Typ-1-Diabetes diagnostiziert wurde, lagen diese Daten nicht vor. Bei all diesen letzteren Patienten war das Debüt von Diabetes durch Polydipsie, Polyurie und extremen Gewichtsverlust innerhalb von Monaten gekennzeichnet. Kontrollpersonen wurden unter den Ehepartnern oder Bekannten der Typ-2-Diabetiker rekrutiert. Die Studie wurde von der medizinischen Ethikkommission des Universitätsklinikums Utrecht genehmigt, und jeder Teilnehmer unterzeichnete eine Einverständniserklärung.
Das Bildungsniveau wurde anhand von sieben Kategorien erfasst und auf Bildungsjahre übertragen. Das prämorbide intellektuelle Niveau wurde mit der niederländischen Version des Nationalen Lesetests für Erwachsene geschätzt (13). Scores können in geschätzte IQ-Scores basierend auf normativen Daten übersetzt werden, da die Leistung bei diesem Test als “beste” globale kognitive Leistung aller Zeiten angesehen wird und relativ resistent gegen die Auswirkungen organischer Hirnerkrankungen ist (14).
Die vorliegende Studie umfasste alle Typ-1-Diabetiker (n = 40, Alter 52-77 Jahre) und 40 Kontrollpersonen, die auf das Alter der 40 Typ-1-Diabetiker abgestimmt waren (siehe Tabelle 1 für demografische Variablen). Die Gruppen waren für das Alter gut ausbalanciert, unterschieden sich jedoch in Bezug auf Bildung und geschätzten IQ (Tabelle 1). Daher wurden alle Analysen zu Kognition, psychischem Wohlbefinden und Gehirn-MRT auf den IQ angepasst. Alle Teilnehmer führten die neuropsychologische Beurteilung durch. Eine MRT konnte bei drei Patienten mit Typ-1-Diabetes und bei vier Kontrollpersonen aufgrund von MRT-Kontraindikationen wie Klaustrophobie oder Herzschrittmacher nicht durchgeführt werden.
Neuropsychologische Beurteilung.
Neuropsychologische Tests wurden ausgewählt, um auf kleine oder mäßige Unterschiede in der Fähigkeit zu reagieren und eine Bewertung der wichtigsten kognitiven Domänen zu ermöglichen. Geschulte neuropsychologische Gutachter verabreichten 11 Tests in einer festen Reihenfolge, die ∼90 Minuten dauerte. Insgesamt wurden 20 Testmaßnahmen erhalten, die fünf kognitive Domänen abdeckten.
Abstraktes Denken wurde durch Raven Advanced Progressive Matrices (12-item short form) bewertet (15). Der Speicher wurde in vier Subdomains unterteilt. Das Arbeitsgedächtnis wurde anhand der Vorwärts- und Rückwärtszifferspanne der Wechsler Adult Intelligence Scale, Third Edition (WAIS-III) (16) und der Corsi-Blocktapping-Aufgabe (17,18) bewertet. Die unmittelbare Gedächtnis- und Lernrate wurde verbal und nonverbal mit der niederländischen Version der Rey Auditory Verbal Learning Task (19) und der modified Location Learning Task (20,21) bewertet. Die Vergessensrate als Maß für den zeitlichen Verfall wurde ebenfalls mit der Rey Auditory Verbal Learning Task und der Location Learning Task berechnet. Das zufällige Gedächtnis wurde mit dem Delayed Recall Trial des Rey-Osterrieth Complex Figure Test (CFT) gemessen (22). Die Informationsverarbeitungsgeschwindigkeit umfasste den Trail-Making-Test Teil A (23), die Stroop-Farbwort-Testteile I und II (24) und die WAIS-III-Subtestsymbol-Ziffernersetzung. Aufmerksamkeit und exekutive Funktion bestanden aus vier Subdomains. Die Reaktionshemmung wurde durch den Stroop-Farbworttest Teil III (24) beurteilt. Die geteilte Aufmerksamkeit wurde mit dem Trail Making Test Teil B (23) bewertet, wobei die Ausgangsleistung beim Trail Making Test Teil A kontrolliert wurde. Die verbale Fließfähigkeit wurde sowohl mit einer Kategoriebenennungsaufgabe (Tiernennung; 2 min) als auch mit zwei lexikalischen Fließaufgaben (N und A; jeweils 1 min) bewertet (26). Schließlich wurde die Visuokonstruktion durch die Copy-Studie des CFT (22) bewertet.
Beurteilung des psychischen Wohlbefindens.
Als Index der gesamten kognitiven, psychischen und physischen Beschwerden wurde die niederländische Version der Symptom-Checkliste (SCL-90-R) (27) von den Teilnehmern ausgefüllt. Die Zwangssubskala SCL-90-R kann als Hinweis auf subjektiv wahrgenommene kognitive Leistungsschwierigkeiten bei Patienten angesehen werden (28) und wird als solche dargestellt. Um den möglichen Einfluss depressiver Stimmung zu bestimmen, wurde das Beck Depression Inventory-II (BDI-II) verabreicht (29).
MRT-Protokoll.
Die MRT-Untersuchung (0,5 Tesla; Elscint Gyrex, Haifa, Israel) (1 Tesla; Siemens, München, Deutschland) (1,5 Tesla; Philips Medical Systems, Best, Niederlande) bestand aus einem axialen T1-gewichteten und einem axialen T2 und T2 Fluid-attenuating inverse Recovery Scan (TR/TE/TI: 6,000/100/2,000 , FOV 230 mm, Matrix 180 × 256, Schichtdicke 4,0 mm und zusammenhängende Scheiben 38). Es gab keine systematischen Unterschiede zwischen den verschiedenen MRT-Scannern in Bezug auf die MRT-Ergebnismaße. Läsionen der weißen Substanz (WMLs), Anzahl und Ort der Infarkte und kortikale Atrophie wurden auf Papier oder auf digitalen Bildern auf einem PC bewertet.
WMLs wurden in periventrikuläre und tiefe (subkortikale) Regionen unterschieden und nach der Scheltens-Bewertungsskala (30) bewertet. Periventrikuläre WMLs (PWMLs) wurden auf einer Schweregradskala (0-2) an den Frontal- und Okzipitalhörnern und dem Körper des Seitenventrikels bewertet, auf der linken und rechten Seite, wobei der gesamte PWML-Score die Summe dieser sechs Scores (Bereich 0-12). Dies ist eine geringfügige Modifikation der Scheltens-Skala, da wir die linken und rechten Werte summiert haben, während in der ursprünglichen Skala nur die Seite mit der höchsten Punktzahl gezählt wird (Bereich 0-6).
Für die Bewertung von tiefen WMLs (DWMLs) wurde das Gehirn in sechs Regionen unterteilt: frontal, parietal, occipital, temporal, Basalganglien und infratentorial. Dies ist eine weitere geringfügige Modifikation der Scheltens-Bewertungsskala (30), die die Basalganglien und die infratentoriellen Regionen in fünf bzw. vier verschiedene kleinere Subregionen unterteilt. Pro Region wurden Größe und Anzahl der WMLs auf einer Skala von 0 bis 6 bewertet, wobei der gesamte DWML-Score die Summe dieser sechs Scores war (Bereich 0-36).
Darüber hinaus wurden Hirninfarkte nach Lokalisation (kortikal und subkortikal), Größe (lakunar oder groß) und Anzahl bewertet. Eine Läsion wurde als lakunarer Infarkt angesehen, wenn ihr Erscheinungsbild auf T1- und flüssigkeitsdämpfenden inversen Wiederherstellungsbildern hypo-intensiv war und wenn ihr Erscheinungsbild im Gegensatz zu einem perivaskulären Raum war.
Die kortikale Atrophie wurde quantitativ durch das frontale interhemisphärische Fissurenverhältnis bewertet: die maximale Breite der interhemisphärischen Fissur von einem der Schnitte, die die frontalen Hörner der Ventrikel zeigen, geteilt durch den trans-Zirbeldrüsen-koronalen inneren Tischdurchmesser (31); und durch das Sylvian-Fissurenverhältnis: der Durchschnitt der maximalen Sylvian-Fissurenbreiten aus dem Schnitt, der die breiteste Sylvian-Fissur zeigt, geteilt durch den koronalen inneren Tischdurchmesser der Zirbeldrüse (31). Die subkortikale Atrophie wurde anhand des Bicaudat-Verhältnisses (BCR), gemessen am Schnitt, der am besten die Caudatkerne zeigt, und des Bifrontal-Verhältnisses (BFR), gemessen am selben Schnitt wie die BCR, bewertet. BCR und BFR sind definiert als der minimale Abstand zwischen den kaudalen Vertiefungen des Frontalhorns (31) bzw. der Abstand zwischen den Spitzen der Frontalhörner geteilt durch den Abstand zwischen den inneren Teilen des Schädels entlang derselben Linie (31).
Diese Skalen für die Bewertung von Atrophie und WMLs wurden zuvor validiert und weisen eine faire bis gute Intra- und Interrater-Zuverlässigkeit auf (z. B. Refs. 32 und 33). Zum Beispiel waren die Pearson-Korrelationskoeffizienten für zwei Rater 0,87 für den DWML-Score und 0,62–0,90 für die Atrophie-Verhältnisse. Im Falle einer Meinungsverschiedenheit von mehr als einem Punkt auf der WML-Skala und der Template-Atrophie-Skala oder > 2 mm auf den Atrophie-Verhältnissen wurde jedoch eine Konsenslesung durchgeführt. In allen anderen Fällen wurden die Messwerte beider Leser gemittelt.
Aufzeichnung von Anamnese und biomedizinischen Maßnahmen.
Die medizinische Standardversorgung für alle Typ-1-Diabetiker in dieser Studie umfasste einen 3-monatlichen Besuch in der Klinik zur Beurteilung des Allgemeinzustands (HbA1c, Nüchterntriglyceride, Cholesterin und Blutdruck) und eine jährliche Überwachung von mikrovaskuläre Komplikationen, einschließlich Untersuchung durch einen Augenarzt und Beurteilung der Neuropathie durch den behandelnden Arzt (Befragung zu Symptomen, sensorische Untersuchung und Knöchelreflexe). Für die Zwecke dieser Studie wurden Daten zu Retinopathie und Neuropathie aus Krankenakten abgeleitet, und diese Komplikationen wurden als nicht vorhanden oder vorhanden eingestuft. Eine Vorgeschichte klinisch manifester atherosklerotischer Erkrankungen wurde als selbstberichtete Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Claudicatio intermittens definiert, wie mit dem Rose-Fragebogen bewertet (34). Das frühere Auftreten schwerer hypoglykämischer Episoden wurde mit einem Fragebogen bewertet und als eine Episode definiert, die externe Unterstützung für die Genesung erforderte (35). Episoden, die zu einem Anfall oder Bewusstseinsverlust führten, wurden ebenfalls aufgezeichnet. Darüber hinaus wurde bei allen Teilnehmern während der Beurteilung zweimal der Blutdruck gemessen.
Statistische Analyse.
Unterschiede zwischen den Gruppen wurden über die Gruppen hinweg mit einer allgemeinen linearen multivariaten Modellanalyse, einer Regressionsanalyse und einem χ2-Test untersucht. Weil sich die Gruppen signifikant im geschätzten prämorbiden IQ unterschieden (Kontrolle, 101,2 ± 14,1; Typ-1-Diabetes, 108,1 ± 11,7; P < 0,01) und Bildungsniveau (Kontrolle, 4; Typ-1-Diabetes, 5); P < 0.05) wurde die Variable “geschätzter prämorbider IQ” als Kovariate in die Analysen zu Kognition, psychischem Wohlbefinden und Gehirn-MRT eingegeben. Sex wurde auch als Kovariate in diesen letzteren Analysen eingegeben.
Um die fünf verschiedenen kognitiven Domänen zu vergleichen, wurden die Rohtestergebnisse in Z-Scores standardisiert. Anschließend wurden Domain-Scores berechnet, indem die standardisierten Testergebnisse gemittelt wurden, die zu den fünf jeweiligen Domänen beitrugen, wie in neuropsychologische Beurteilung. Zusätzlich wurde ein kortikaler Atrophie-Z-Score (Mittelwert des standardisierten frontalen interhemisphärischen Fissurenverhältnisses und des Sylvian-Fissurenverhältnisses) und ein subkortikaler Atrophie-Z-Score (Mittelwert der standardisierten BCR und BFR) berechnet. Diese Z-Scores wurden in der linearen Regressionsanalyse verwendet, um die Beziehung zwischen Daten zur Gehirnstruktur und kognitiven Funktionen bei Typ-1-Diabetes zu untersuchen.
