Kombinierte Lungenfibrose und Emphysem: schlecht und hässlich?

Emphysem ist sehr häufig bei Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose (IPF) und interstitieller Lungenerkrankung (ILD) im Zusammenhang mit rheumatoider Arthritis , Erkrankungen im Zusammenhang mit Tabakrauchen . Die Kombination von Lungenfibrose und Emphysem (CPFE) wurde vorgeschlagen, um ein Syndrom zu sein , basierend auf ausgeprägten klinischen, radiologischen, funktionellen und Ergebnismerkmalen . Tatsächlich weisen Patienten mit CPFE reproduzierbar ein ausgeprägtes Funktionsprofil auf, das aus einer relativen Erhaltung des Lungenvolumens und einer stärkeren Verringerung der Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) besteht . In einer bahnbrechenden Studie haben Wells et al. zeigte, dass Patienten mit IPF und Emphysem im Vergleich zu Patienten mit IPF allein nach Anpassung um das Ausmaß der ILD ein um 5-10% höheres Lungenvolumen und eine um ∼ 15% niedrigere DLCO aufwiesen.

Die Individualisierung von CPFE als Syndrom hat sicherlich einen klinischen Nutzen, auch in Bezug auf Diagnose, Überwachung des Krankheitsverlaufs, klinische Forschung und Komplikationsrisiko. Zum Beispiel ist die Identifizierung von Waben in der Brustbildgebung eine Herausforderung, da die mit Emphysem vermischte Retikulation die Wabenbildung nachahmen kann . Serielle Trends in der erzwungenen Vitalkapazität, die zur Überwachung des Fortschreitens der IPF verwendet werden, sind bei CPFE weniger zuverlässig , was erhebliche Auswirkungen auf die routinemäßige Überwachung der IPF und auf das Studiendesign hat . Bis zur Hälfte der Patienten mit CPFE entwickeln eine präkapilläre pulmonale Hypertonie mit einer düsteren Prognose , und viele sterben auch an Lungenkrebs .

Es besteht jedoch weiterhin Unsicherheit darüber, ob CPFE eine eigenständige Einheit darstellt, insbesondere weil eine für CPFE einzigartige Pathogenese (zusätzlich zum Risikofaktor des Tabakrauchens, der von beiden Komponenten gemeinsam genutzt wird) noch nicht beschrieben wurde und aufgrund der Heterogenität der Bildgebungsmerkmale (Abbildung 1) . Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass Emphysem und Fibrose eine Reihe von molekularen und zellulären Pfaden teilen , und dass genetische Merkmale, einschließlich kurzer Telomere, Raucher dazu prädisponieren können, sowohl Emphysem als auch Fibrose zu entwickeln . Darüber hinaus scheinen einige Merkmale charakteristisch für das Syndrom zu sein und werden weder bei IPF noch bei Emphysem allein beobachtet, insbesondere bei dickwandigen großen Zysten . Dies reicht jedoch nicht aus, um festzustellen, dass das CPFE-Syndrom eine eigenständige Einheit ist, und die zufällige Ansammlung von Emphysem und Fibrose (zwei rauchbedingte Zustände) kann immer noch nicht ausgeschlossen werden .

Konzeptionell wäre ein möglicher Ansatz, um zu untersuchen, ob das CPFE-Syndrom eine eigenständige Erkrankung sein kann, zu zeigen, dass sich sein Ergebnis von dem von IPF allein unterscheidet. Der Vergleich des Ergebnisses von CPFE mit dem von IPF hat sich jedoch aus mehreren Gründen als sehr schwierig erwiesen. Einige Serien von CPFE umfassten nur Patienten mit IPF und assoziiertem Emphysem, während andere umfassender andere fibrotische ILDs mit einer potenziell besseren Prognose umfassten (fibrotische unspezifische interstitielle Pneumonie, desquamative interstitielle Pneumonie, nicht klassifizierbare Lungenfibrose). Mit einigen Ausnahmen haben die meisten Studien das Ausmaß der Fibrose nicht quantifiziert und daher Patientengruppen mit verschiedenen Schweregraden zu Studienbeginn verglichen. Die berechnete Rate der funktionellen Abnahme von IPF und CPFE kann auch durch Abnutzungsbias beeinflusst worden sein, d. H. Berechnung der mittleren Änderungen der Funktionsparameter nur bei Probanden, die überlebt hatten , mit Unterrepräsentation bei Follow-up von Patienten mit der am schnellsten fortschreitenden Krankheit. Als Folge dieser methodischen Einschränkungen waren die Studien bisher weitgehend ergebnislos und uneinheitlich, wobei verschiedene Studien darauf hindeuten, dass CPFE eine schlechtere, ähnliche oder sogar bessere Prognose haben kann als IPF allein. Eine bessere Einschätzung der Prognose von CPFE und der prädiktiven Faktoren der Mortalität in dieser Patientenpopulation ist dringend erforderlich, um zukünftige Studien vorzubereiten.

Um dieses Problem erneut zu behandeln, Jacob et al. haben eine sehr sorgfältige Bewertung der Bildgebungsmerkmale in einer retrospektiven Kohorte von 272 konsekutiven Patienten mit IPF aus ihrer Datenbank durchgeführt. Sie haben das Ausmaß des Emphysems und das der ILD bei der hochauflösenden Computertomographie (HRCT) zu Studienbeginn quantifiziert, wobei sowohl die visuelle Analyse auf die nächsten 5% als auch die computergestützte Analyse mit der CALIPER-Software verwendet wurden. Insgesamt hatten 39% der Patienten ein Emphysem bei HRCT, und wie erwartet hatten diese mehr erhaltenes Lungenvolumen als ihre Kollegen mit IPF allein.

Das Hauptergebnis dieser wichtigen Studie war, dass das Vorhandensein oder Ausmaß des Emphysems das Überleben nach Korrektur des Ausgangsschweregrads nicht beeinflusste. Das globale Krankheitsausmaß der HRCT (Gesamtausmaß der Fibrose und des Emphysems) und die DLCO zu Studienbeginn waren beide prädiktiv für die Mortalität und spiegelten den Gesamtschweregrad der parenchymalen Lungenzerstörung wider, aber das Vorhandensein eines Emphysems war nicht prädiktiv für die Mortalität bei Anpassung an den Gesamtschweregrad zu Studienbeginn.

Dieses wichtige Ergebnis scheint jedoch kontraintuitiv zu sein, da es bedeutet, dass Patienten mit CPFE trotz einer zusätzlichen Krankheit (Emphysem) das gleiche Mortalitätsrisiko haben wie Patienten mit Fibrose allein. Aber in der multivariaten Analyse, Emphysem war unabhängig prädiktive Mortalität bei der Anpassung für Baseline-ILDA (statt Anpassung für Baseline-DLCO). Interessanterweise korrelierte das Ausmaß des Emphysems negativ mit dem Ausmaß der ILD und reproduzierte frühere Studien , möglicherweise weil Patienten zu einem Zeitpunkt ärztlichen Rat einholen, an dem die Lungenreserve beeinträchtigt ist und die Schwere der Lungenbeteiligung Symptome hervorruft, sei es im Zusammenhang mit Fibrose, Emphysem oder einer Kombination aus beidem. Wie bereits berichtet , hatten Patienten mit CPFE bei der Diagnose im Allgemeinen eine weniger ausgedehnte Fibrose als Patienten mit IPF. Mit anderen Worten, Patienten mit CPFE hatten ein ähnlich schlechtes Ergebnis wie diejenigen mit IPF allein, obwohl sie im Allgemeinen ein geringeres Ausmaß an Fibrose hatten, und Patienten mit CPFE hatten ein schlechteres Ergebnis als diejenigen mit IPF allein für ein ähnliches Ausmaß an ILD.

IPF schien bei gleichzeitigem Emphysem nicht in einem anderen Tempo voranzukommen, und der Schweregrad der Lungenerkrankung unterschied sich nach Anpassung an das globale Krankheitsausmaß nicht wesentlich zwischen den Untergruppen . Bei der Interpretation dieses Befunds ist jedoch Vorsicht geboten, bis die Bestätigung in anderen Kohorten vorliegt. In jeder Studie, insbesondere einer retrospektiven Studie, deren Qualität jedoch ausgezeichnet ist, sind die Ergebnisse durch den Datensatz und die Patientenpopulation begrenzt.

In der Tat ist eine bemerkenswerte Einschränkung der Studie von Jacob et al. ist das relativ begrenzte Ausmaß des Emphysems in der Studienpopulation, und die Schlussfolgerungen könnten sich in einer Population mit IPF und schwererem Emphysem unterschieden haben. Praktisch kein Patient hatte einen obstruktiven Beatmungsdefekt und nur 11% (30 von 272) Patienten hatten > 15% Emphysemausdehnung auf HRCT (ein Schwellenwert, der kürzlich in abstrakter Form gemeldet wurde, oberhalb dessen sich die Auswirkungen des Emphysems im Laufe der Zeit im Lungenvolumen ändern). Dieser niedrige Anteil kann zumindest teilweise erklären, dass die Beteiligung des Lungenparenchyms an Emphysem oder Fibrose einen scheinbar vergleichbaren Einfluss auf die Gesamtmortalität hatte, was den Erfahrungen der Kliniker und der Literatur, die unterschiedliche Raten der Krankheitsprogression zwischen Fibrose und Emphysem zeigt, etwas widerspricht. Nehmen wir imaginäre Fälle als (zu vereinfachendes) Beispiel. Es ist kaum vorstellbar, dass Patient A mit 5% ILD-Ausmaß und 25% Emphysem-Ausmaß und Patient B mit 25% ILD-Ausmaß und 5% Emphysem (Patienten, wie wir sie gelegentlich in der Klinik sehen) Bedingungen mit ähnlicher Progressionsrate und ähnlichem Mortalitätsrisiko aufweisen, obwohl ihr globales (kumulatives) Krankheitsausmaß vergleichbar ist; während es einfacher ist, sich vorzustellen, dass Patient C mit 20% ILD und 0% Emphysem und Patient D mit 10% ILD und 10% Emphysem (ähnlich wie bei den in die Studie eingeschlossenen Patienten) möglicherweise etwas vergleichbare Ergebnisse haben. Als Take-Home-Nachricht, in einer Population von Patienten mit begrenztem Ausmaß des Emphysems, Diejenigen mit CPFE haben die gleiche Prognose wie diejenigen mit IPF, obwohl sie im Allgemeinen weniger ausgedehnte Fibrose haben, und ihre Fibrose könnte mit einer ähnlichen Geschwindigkeit fortschreiten wie die von Probanden mit IPF allein, aber die Daten sind bei Probanden mit ausgedehnterem Emphysem nicht so robust.

Eine Hauptschwierigkeit bei der Untersuchung der Prognose von CPFE liegt in der Anpassung an den Schweregrad der Erkrankung, was sich dramatisch auf das Studienergebnis auswirkt. In: Jacob et al. anpassung an den globalen Schweregrad der Lungenerkrankung, bewertet entweder anhand der DLCO zu Studienbeginn oder anhand des Gesamtausmaßes der Erkrankung bei HRCT (berechnet durch Summieren des Emphysemausmaßes und des ILD-Ausmaßes). Ein solches Postulat impliziert in gewisser Weise, dass eine funktionelle Beeinträchtigung durch Emphysem einer funktionellen Beeinträchtigung durch Fibrose entspricht, d.h. Jede Art von Parenchymzerstörung führt unabhängig vom Mechanismus zu ähnlichen Konsequenzen. Mit diesem Ansatz beeinflusste das Emphysem die Prognose bei IPF nicht über die additiven Effekte von Fibrose und Emphysem hinaus. Diese Methode erlaubt jedoch keine Bewertung, ob Emphysem das Ergebnis für ein bestimmtes Ausmaß der Fibrose beeinflusst. Darüber hinaus beseitigt die Anpassung der DLCO als Ersatz für den Schweregrad der Erkrankung weitere Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich des Risikos einer pulmonalen Hypertonie, da die DLCO bereits die pulmonale Vaskulopathie berücksichtigt. Da die DLCO bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie und bei Patienten mit hohem Risiko für die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie niedriger ist, macht es die Anpassung an DLCO definitionsgemäß unmöglich, einen Unterschied im Risiko einer pulmonalen Hypertonie aufzuzeigen. In zukünftigen Studien wäre es interessant zu untersuchen, ob Patienten mit kombiniertem Emphysem bei einem ähnlichen Ausmaß an Lungenfibrose (eine Methode, die in einer früheren Studie derselben Gruppe angewendet wurde ) ein erhöhtes Risiko haben, eine neu auftretende pulmonale Hypertonie zu entwickeln.

Bemerkenswert ist, dass die Quantifizierung des ILD-Ausmaßes mit CALIPER bei der Mortalitätsprognose geringfügig stärker war als die visuellen ILD-Scores , was zu den jüngsten Studien beiträgt, die zeigen, dass automatisierte quantitative Methoden eine potenzielle Rolle bei der Vorhersage der Prognose bei IPF spielen . Umgekehrt waren die visuellen Scores dem Messwert für die Quantifizierung des Emphysems deutlich überlegen, möglicherweise weil automatisierte Messwerte des destruktiven Emphysems durch Waben verwechselt wurden. Die automatisierte Quantifizierung der HRCT ist noch nicht bereit für die Hauptsendezeit für Patienten mit CPFE.

Interessanterweise bewerteten die Autoren auch, ob die Verteilung des Emphysems in Bezug auf den Ort der Lungenfibrose die funktionellen Auswirkungen des Emphysems bestimmte, eine langjährige Frage, die eine sorgfältige qualitative und quantitative Bewertung der Bildgebung erfordert. Sie fanden heraus, dass ein isoliertes Emphysem (d. H. ähnlich einer Fibrose) unabhängig mit einem niedrigeren DLCO und Transferkoeffizienten assoziiert war, jedoch keinen Einfluss auf die erzwungene Vitalkapazität hatte . Im Gegensatz dazu war ein Emphysem, das in Fibrosebereichen beigemischt war, mit konservierten Lungenvolumina verbunden, vermutlich durch Fibrose, die die distalen Atemwege offen hielt und deren Kollaps verhinderte. Daher haben unterschiedliche Emphysemphänotypen (Abbildung 1) unterschiedliche Auswirkungen auf die Lungenfunktion bei CPFE, wobei die Auswirkungen des Emphysems auf das Lungenvolumen und den Gastransfer entgegengesetzt sind.

Zusammenfassend lässt sich die Studie von Jacob et al. verbessert dramatisch unser Verständnis der Prognose von Patienten mit rauchbedingtem CPFE-Syndrom und seiner Determinanten. Wichtig ist, dass die Lungenfibrose bei Patienten mit IPF und Patienten mit IPF–Emphysem (CPFE) mit ähnlichen Raten fortschreiten kann und mit einem hohen Mortalitätsrisiko verbunden ist. Eine relevante Konsequenz für den Kliniker ist, dass Patienten mit IPF und assoziiertem Emphysem behandelt werden müssen, insbesondere wenn das Krankheitsverhalten einer fortschreitenden Fibrose entspricht. Die in diesem Bereich erzielten Fortschritte unterstreichen ferner, dass eine internationale Konsensdefinition für CPFE als Voraussetzung für weitere Studien und Behandlungsversuche erforderlich ist.