Komplexe Merkmale

In jüngster Zeit haben Forscher mit einem raschen Anstieg der verfügbaren genetischen Daten begonnen, die genetische Architektur komplexer Merkmale besser zu charakterisieren. Eine Überraschung war die Beobachtung, dass die meisten in GWASs identifizierten Loci in nicht kodierenden Regionen des Genoms gefunden werden; Daher beeinflussen solche Varianten wahrscheinlich die Genregulation, anstatt Proteinsequenzen direkt zu verändern. Um die genauen Auswirkungen dieser Varianten zu verstehen, wurde QTL-Mapping eingesetzt, um Daten aus jedem Schritt der Genregulation zu untersuchen; zum Beispiel kann die Abbildung von RNA-Sequenzierungsdaten helfen, die Auswirkungen von Varianten auf mRNA-Expressionsniveaus zu bestimmen, die dann vermutlich die Anzahl der übersetzten Proteine beeinflussen. Eine umfassende Analyse von QTLs, die an verschiedenen regulatorischen Schritten beteiligt sind — promotorische Aktivität, Transkriptionsraten, mRNA-Expressionsniveaus, Translationsniveaus und Proteinexpressionsniveaus – zeigte, dass hohe Anteile von QTLs gemeinsam genutzt werden, was darauf hindeutet, dass sich die Regulation wie eine “sequentiell geordnete Kaskade” verhält mit Varianten, die alle Regulationsebenen betreffen. Viele dieser Varianten wirken, indem sie die Transkriptionsfaktorbindung und andere Prozesse beeinflussen, die die Chromatinfunktion verändern – Schritte, die vor und während der RNA-Transkription auftreten.

Um die funktionellen Konsequenzen dieser Varianten zu bestimmen, haben sich die Forscher weitgehend auf die Identifizierung von Schlüsselgenen, Signalwegen und Prozessen konzentriert, die das komplexe Merkmalsverhalten antreiben; Eine inhärente Annahme war, dass die statistisch signifikantesten Varianten den größten Einfluss auf Merkmale haben, weil sie diese Schlüsselfaktoren beeinflussen. Zum Beispiel stellt eine Studie die Hypothese auf, dass es ratenbegrenzende Gene gibt, die für die Funktion von Genregulationsnetzwerken von entscheidender Bedeutung sind. Andere Studien haben die funktionellen Auswirkungen von Schlüsselgenen und Mutationen auf Störungen, einschließlich Autismus und Schizophrenie, identifiziert. Eine Analyse von Boyle et al. aus dem Jahr 2017. argumentiert, dass, während Gene, die komplexe Merkmale direkt beeinflussen, existieren, regulatorische Netzwerke so miteinander verbunden sind, dass jedes exprimierte Gen die Funktionen dieser “Kerngene” beeinflusst; Diese Idee wird als “omnigene” Hypothese geprägt. Während diese “peripheren” Gene jeweils geringe Auswirkungen haben, übersteigt ihre kombinierte Wirkung bei weitem die Beiträge der Kerngene selbst. Um die Hypothese zu stützen, dass Kerngene eine geringere Rolle als erwartet spielen, beschreiben die Autoren drei Hauptbeobachtungen: Die Erblichkeit für komplexe Merkmale ist breit, oft gleichmäßig, über das Genom verteilt; genetische Effekte scheinen nicht durch zelltypspezifische Funktionen vermittelt zu werden; und Gene in den relevanten Funktionskategorien tragen nur bescheiden mehr zur Erblichkeit bei als andere Gene. Eine Alternative zur omnigenen Hypothese ist die Idee, dass periphere Gene nicht durch Veränderung von Kerngenen, sondern durch Veränderung von Zellzuständen wie der Geschwindigkeit der Zellteilung oder der Hormonreaktion wirken.