Komplexes Schlafapnoe-Syndrom
Abstract
Unter komplexer Schlafapnoe versteht man eine Form von schlafbeeinträchtigter Atmung, bei der wiederholte zentrale Apnoen (>5/Stunde) bestehen bleiben oder entstehen, wenn obstruktive Ereignisse mit positivem Atemwegsdruck (PAP) ausgelöscht werden und für die keine eindeutige Ursache für die zentralen Apnoen wie Narkotika oder systolische Herzinsuffizienz vorliegt. Die treibenden Kräfte in der Pathophysiologie sind die mit der Beatmung verbundene Oszillation des PaCO2 arterieller Partialdruck von Kohlendioxid, kontinuierlicher cositiver Atemwegsdruck (CPAP) im Zusammenhang mit erhöhter CO2-Kohlendioxidelimination und Aktivierung von Atemwegs- und Lungendehnungsrezeptoren, die diese zentralen Apnoen auslösen. Die Prävalenz reicht von 0,56% bis 18% ohne klare prädiktive Eigenschaften im Vergleich zu einfacher obstruktiver Schlafapnoe. Die Prognose ähnelt der obstruktiven Schlafapnoe. Die zentrale Apnoe-Komponente bei den meisten Patienten auf Follow-up mit CPAP-Therapie, hat sich aufgelöst. Für diejenigen mit anhaltenden zentralen Apnoen bei einfacher CPAP-Therapie umfassen andere Behandlungsoptionen Bilevel PAP, adaptive Servoventilation, permissive Flussbegrenzung und / oder Medikamente.
1. Einleitung
Das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) betrifft einen wachsenden Teil der Allgemeinbevölkerung, von dem sowohl Männer (15%) als auch Frauen (5%) betroffen sind, und wird allgemein als “Schlafatmungsstörung” bezeichnet . OSAS ist mit einer signifikanten kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Unbehandelten verbunden . Bei OSAS findet ein wiederholter Kollaps der oberen Atemwege statt, der schließlich zu einer O2-arteriellen Sauerstoffentsättigung und -erregung führt. Kontinuierlicher positiver Atemwegsdruck (CPAP) ist die Standardtherapie zur Stabilisierung der Atemwege, um einen wiederholten Kollaps zu verhindern. In geringerem Maße wird das zentrale Schlafapnoesyndrom bei etwa 5% derjenigen diagnostiziert, die sich einer Schlafstudie unterziehen. Dieser Zustand ist durch eine verminderte Atemregulation während des Schlafes gekennzeichnet, was zu einer verminderten oder fehlenden Belüftung und einem gestörten Gasaustausch führt . Da der Mechanismus hinter der Entwicklung der zentralen Ereignisse viel komplizierter ist, ist die Reaktion auf CPAP oft unvollständig und kann zu CPAP-Versagen führen . Bei einigen Patienten, die sich einer CPAP-Behandlung wegen OSAS unterziehen, führt die CPAP-Therapie zur Entwicklung wiederkehrender zentraler Apnoen oder sogar zu einer klaren periodischen Atmung. Dieses Phänomen obstruktiver Ereignisse oder gemischter zentraler und obstruktiver Ereignisse mit kurzen Obstruktionszyklen und unvollständiger Reaktion auf positiven Atemwegsdruck (PAP) aufgrund zentraler Ereignisse im Zusammenhang mit der CPAP-Behandlung wurde als “komplexes Schlafapnoe-Syndrom” (CompSAS) bezeichnet .
2. Definition
Das komplexe Schlafapnoe-Syndrom (CompSAS) ist eine Form der Schlafatmungsstörung, bei der zentrale Apnoen bestehen bleiben oder auftreten, wenn obstruktive Ereignisse mit der PAP-Therapie verschwunden sind (siehe Abbildung 1). Nach der derzeit akzeptierten Definition müssen die zentralen Ereignisse mehr als die Hälfte der verbleibenden schlafgestörten Atmungsereignisse umfassen oder zu einem periodischen Atemmuster führen, das bei positiver Atemwegsdrucktherapie vorherrschend und störend wird, und der zentrale Apnoe-Index (CAI) muss > 5 Ereignisse / Stunde betragen. Bilevel positive Atemwegsdruckbeatmung im Spontanmodus kann das Risiko für zentrale Apnoen erhöhen, indem die Beatmung mit einer proportionalen Abnahme des Kohlendioxids erhöht wird. Es wird aktiv diskutiert, ob Personen mit zentralen Apnoen, die mit Betäubungsmitteln in Verbindung gebracht werden, oder Cheyne-Stokes-Atmung aufgrund von systolischer Herzinsuffizienz einbezogen werden sollen. In der aktuellen Definition würden CompSAS nur Patienten umfassen, deren zentrale Apnoe nicht an anderer Stelle im Spektrum der zentralen Apnoe-Störungen diagnostiziert werden könnte. In dem Bemühen, diese Population und die Pathophysiologie, die sie antreibt, besser zu definieren, Diese Gruppen sind in dieser Diskussion nicht enthalten. Während die Diagnose von CompSAS unter Verwendung beliebiger Kriterien weiterhin umstritten sein wird, besteht Bedarf an einer diagnostischen Kategorie für Patienten mit Behandlung auftauchende zentrale Apnoen – insbesondere für diejenigen, bei denen sich die zentrale Apnoe nicht mit chronischer CPAP-Behandlung auflöst. Komplexe Schlafapnoe wurde auch variabel als CPAP-bezogene periodische Atmung , komplexe gestörte Atmung während des Schlafes und CPAP-bezogene CSA , CSA während CPAP bezeichnet .
Die Prävalenz der komplexen Schlafapnoe wurde erst kürzlich untersucht. In einer klinischen Überprüfung, die Personen mit Herzinsuffizienz oder Betäubungsmittelkonsum nicht ausschloss, hatten 15% der Patienten (34/223), die über einen Zeitraum von 1 Monat nacheinander auf Verdacht auf Schlafstörungen untersucht wurden, CompSAS . Die Prävalenz dieses Syndroms ist jedoch teilweise aufgrund der heterogenen Populationen, die berichtet / untersucht werden, etwas variabel und wird signifikant durch Faktoren wie Betäubungsmittelkonsum, BMI und andere Komorbiditäten, insbesondere Herzinsuffizienz, beeinflusst. Die beschriebene Prävalenz des Schlafzentrums reicht von 0.56% in der Westhoff-Studie aus Deutschland (ausgeschlossene Patienten mit BNP l > 100 pg / ml) bis 18% berichteten in Reihen von Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und OSAS .
3. Pathophysiologie
Die Unterscheidung von CompSAS von OSA und CSA ergab sich aus der Notwendigkeit, die Pathophysiologie dieses Syndroms zu charakterisieren und geeignete Managementstrategien zu formulieren. Die Pathogenese ist nicht vollständig verstanden, es wird jedoch angenommen, dass mehrere Faktoren die Pathophysiologie beeinflussen (siehe Abbildung 2). Es wird angenommen, dass die Schlüsselfaktoren die Interaktion von Obstruktion der oberen Atemwege und instabile zentrale Beatmungssteuerungsfaktoren sowie Wirtsbedingungen / -merkmale . Es wurde vorgeschlagen, dass CompSAS vorwiegend während instabiler Schlafzustände auftritt. In dieser Theorie hängt die Entwicklung von CompSAS von der Kombination von Atmungsinstabilität, Änderungen des Luftstromwiderstands der oberen Atemwege, variablen PaCO2-Spiegeln und oszillierendem Schlafzustand ab. Im Wachzustand wird die Atmung zusätzlich zu zentralen und peripheren Chemorezeptoren (Karotiskörper und Medulla) durch kombinierte Verhaltens- und Stoffwechselfaktoren gesteuert. Während des Schlafes führt der Entzug der Verhaltenskontrolle der Beatmung und die abgestumpfte Chemoreaktion auf Änderungen des arteriellen CO2 (PaCO2) und Sauerstoffs (PaO2) sowie Änderungen des Lungenvolumens und der Minutenventilation aufgrund des Schlafzustands (REM versus Nicht REM) zu mehr Variabilität der PaCO2-Spiegel. In der Einstellung der wiederkehrenden oberen Atemwegsobstruktionen mit OSAS ist die Variabilität von PaCO2 noch ausgeprägter. Wenn eine chronisch rezidivierende Obstruktion durch CPAP behoben wird, stabilisiert die Beatmung den Gasaustausch und glättet die CO2-Ausscheidung. Wenn die Beatmungsreaktion auf Reize übertrieben ist, kann der PaCO2 leicht unter die apneische Schwelle fallen, was zu einer zentralen Apnoe führt . Das zentrale Ereignis wiederum kann ein Erwachen auslösen, das zu einer schlaf-/wachzustandsabhängigen Änderung des Beatmungsgeräteantriebs und der PaCO2-Sollwerte für die Beatmung führt. Unter den richtigen Umständen führt dies zu einem zyklischen Phänomen von zentraler Apnoe, Schlafstörung, Schlafbeginn, zentraler Apnoe, Schlafstörung und so weiter. Einige Patienten haben möglicherweise eine viel engere Apnoe-Schwelle für eine Hyperpnoe-Reaktion (niedrigerer Haltepunkt), was sie anfälliger für periodisches Atmen macht. Es sollte auch beachtet werden, dass diejenigen, die eher eine Behandlung zeigen emergente Zentren zeigen wahrscheinlich auch zentrale Ereignisse im Polysomnogramm während des diagnostischen Teils zusätzlich zu vorherrschenden obstruktiven Ereignissen. Diese zentralen Ereignisse treten während der CPAP-Therapie stärker auf. Ein weiterer potenzieller Mechanismus, der die Entwicklung zentraler Apnoen bei CPAP-Initiierung erklären würde, ist die Wirkung der PAP-Therapie auf die Aktivierung von Lungendehnungsrezeptoren, die zu Beatmungsänderungen führen. Wenn Lungendehnungsrezeptoren stimuliert werden, erfolgt über den Hering-Breuer-Reflex eine zentrale Apnoe . Montesi et al. kürzlich identifizierte Nasenmasken mit inhärentem Leck und Mundleck als potenzielle Quellen für Hypokapnie ausgelöste zentrale Apnoen im Rahmen der PAP-Therapie . Schließlich können externe und interne Auslöser im Zusammenhang mit den Komorbiditäten des Patienten und der Aufdringlichkeit der CPAP-Therapie auch häufige Erregungen auslösen, die wiederum zu instabilem Schlaf und Oszillation von PaCO2 führen. Eine schematische Darstellung der Pathophysiologie ist in Abbildung 2 dargestellt.
Schematische Darstellung der Pathogenese des komplexen Schlafapnoe-Syndroms.
4. Klinische Merkmale
Klinisch gesehen ist der Phänotyp von Patienten mit CompSAS dem eines Patienten mit OSA am ähnlichsten, und nur wenn eine CPAP-Therapie angewendet wird, kann man sie identifizieren (siehe Abbildung 1). Aus diesen Studien, die wir in ausgewählten Populationen durchgeführt haben, geht hervor, dass diejenigen mit komplexer Schlafapnoe häufiger männlich sind (> 80% gegenüber 60% mit OSA). Obwohl nicht klar ist, was der genaue Mechanismus ist, könnte eine erhöhte hyperkapnische Beatmungsreaktion bei Männern eine Rolle spielen . Im Vergleich zu Patienten mit OSA ist die Inzidenz von ischämischen Herzerkrankungen oder Herzinsuffizienz geringfügig höher, dies kann jedoch auf eine Verzerrung zurückzuführen sein, die den in diesen Studien bewerteten Populationen innewohnt. Der Body-Mass-Index (BMI) ist typischerweise höher als die allgemeine Bevölkerung, die typisch für OSAS ist; In einer Studie war der BMI mit CompSAS jedoch etwas niedriger als mit OSAS . Es kann klinisch relevante Symptome geben, die zum Nachweis von CompSAS führen. In einer Studie gab es einen signifikanten Unterschied in der CPAP-Anwendung und Dyspnoe im Vergleich zu denen mit OSA. Die behandelten CompSAS-Patienten berichteten über mehr CPAP-Entfernung während des Schlafes und Dyspnoe oder Lufthunger bei Follow-up . Tatsächlich ist die Vorhersage des Vorhandenseins von CompSAS nach der ersten Schlafstudie möglicherweise nicht vollständig abgeschlossen. Eine Studie berichtete, dass, wenn das Subjekt Hinweise auf zentrale Ereignisse in der Baseline-Studie hatte (zentraler Apnoe-Index > 5), sie eher CompSAS hatten, aber dies war statistisch nicht signifikant und wurde nicht durch mehrere nachfolgende Studien nachgewiesen. Der Schweregrad der Schlafapnoe, der bei der ersten Beurteilung vorliegt, scheint anhaltende zentrale Apnoen während der CPAP-Therapie vorherzusagen. Diejenigen mit schwerer OSA oder CSA in der diagnostischen Studie hatten häufiger persistierende zentrale Apnoen in nachfolgenden Titrationsstudien, die in 2-3 Monaten nach Beginn der laufenden CPAP-Therapie abgeschlossen wurden . Der Grad der Störung der Schlafarchitektur und die Hypopnoedichte im NonREM-versus im REM-Schlaf können ebenfalls prädiktiv sein. Im Vergleich zu denen mit einfachen OSAS hatten diejenigen mit komplexer Schlafapnoe in einer nachfolgenden CPAP-Titrationsstudie einen höheren Ereignisse / Stunden-Index im nonREM-Schlaf im Vergleich zum REM-Schlaf und einen erhöhten Erregungsindex .
5. Behandlung
5.1. Überdruckgeräte
Ein Überblick über die Behandlungsmöglichkeiten ist in Abbildung 4 dargestellt. Patienten mit CompSAS können eine Behandlungsherausforderung darstellen, und die optimalen therapeutischen Ansätze müssen noch verfeinert werden. Basierend auf den vorgeschlagenen Mechanismen scheint es, dass die kritischste Komponente jeder Therapie für CompSAS darin besteht, das Potenzial für die Entwicklung von Überbeatmung oder Hypokapnie zu minimieren. Dies beinhaltet die Ausrichtung von CPAP auf den niedrigsten Druck, der die meisten obstruktiven Ereignisse löst, und die Vermeidung von Modalitäten, die den Atemwegs- oder Schlafzustand destabilisieren. In einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Überprüfung von 1286 Patienten, die eine PAP-Therapie erhielten, zeigten nur 6,5% der Patienten während der anfänglichen CPAP-Titrationsstudie CompSAS. Von den anfänglich mit CompSAS identifizierten Personen wurde die Hälfte () nach einem Intervall einer CPAP-Therapie einer Titrationsschlafstudie unterzogen, und 78,6% (33/42) dieser Personen zeigten eine Auflösung der zentralen Apnoe-Komponente mit CPAP . Die CompSAS können in ersten Schlafstudien möglicherweise nicht identifiziert werden. Die zentralen Apnoen entwickelten sich de novo bei 4% der OSAS-Patienten während der Nachbeobachtung der CPAP-Therapie in einer retrospektiven Studie .
Bis zu diesem Zeitpunkt wurde CompSAS definiert durch Auswertung einer anfänglichen Schlafstudie oder auf Follow-up-Titrationsschlafstudien. Die Diagnose von CompSAS wird schwieriger, da die Praxis Protokolle werden aus der kontrollierten Umgebung der beobachteten Schlafstudie zu begrenzten Schlafstudien zu Hause vertrieben, gefolgt von einer Autotitrierung der PAP-Therapie durch die Implementierung von Kostenbegrenzung in der Schlafmedizin. Es versteht sich, dass Autotitrating PAP-Geräte variieren in der Fähigkeit, den Kliniker vor aufkommender zentraler Apnoe zu warnen. Kliniker müssen sich dieser Erkrankung als Möglichkeit bei Patienten bewusst sein, die entweder schlecht auf die Autotitrationstherapie ansprechen PAP-Therapie (mangelnde Verbesserung der schlafbezogenen Beschwerden) oder Unfähigkeit, diese Art der Therapie zu tolerieren, und die Notwendigkeit beobachteter Titrationstests zur Bestätigung des Vorhandenseins von CompSAS.
Für diejenigen mit CompSAS, die CPAP nicht bestehen, kann die Unterbrechung des Zyklus der zentralen Apnoen, die zu Erregung und Instabilität der Beatmung führen, mit Atemunterstützungsgeräten erreicht werden, die zur besseren Kontrolle der Beatmung entwickelt wurden. Diese Geräte umfassen Bilevel PAP im spontanen zeitgesteuerten (Bilevel PAP-ST) Modus und adaptive Servoventilation (ASV) . Bilevel PAP-ST ist eine Art nichtinvasive Beatmung, die den pneumatischen Schieneneffekt in den oberen Atemwegen bewirkt, der die obstruktive Komponente auflöst und die Beatmung während zentraler Apnoen stabilisiert, indem Atemzüge (zeitgesteuerter Atem) während Episoden zentraler Apnoen erzwungen werden. Der exspiratorische positive Atemwegsdruck (EPAP) ist so eingestellt, dass obstruktive Apnoen beseitigt werden, während der inspiratorische positive Atemwegsdruck (IPAP) und die Ersatzbeatmungsfrequenz (ST-Modus) eingestellt sind, um die Hypoventilation zu verringern . Eine noch verfeinerte Beatmungsunterstützung finden Sie in ASV-Geräten. Es hat sich gezeigt, dass diese Art von Bilevel-Beatmungsgerät nicht nur bei der Lösung von CompSAS, sondern auch von CSA sowie von Cheyne-Stokes wirksam ist Atmung und kann sowohl in der ersten Therapienacht als auch über das Langzeitmanagement messbar wirksam sein (Abbildung 3) .
Patient auf adaptive Servoventilation. Auflösung zentraler Ereignisse, die bei der CPAP-Therapie festgestellt wurden.
Eine schematische Darstellung der Behandlungsmodalitäten der komplexen Schlafapnoe.
Adaptive Servoventilatoren (ASV) variieren je nach Hersteller, wie sie eine stabilisierte Belüftung erreichen. Die am häufigsten verwendeten verfügbaren Geräte sind von zwei Arten. Der erste verwendet einen automatischen, minutengenauen Beatmungsalgorithmus (VPAP Adapt; ResMed; Poway, CA, USA) und der zweite verwendet ein automatisch einstellbares Atemvolumenziel (BiPAP autoSV; Respironics; Murrysville, PA, USA), das eine Atem-zu-Atem-Analyse durchführt und die Einstellungen entsprechend ändert . In einer kürzlich durchgeführten retrospektiven Studie, in der diese beiden Servoventilatoren verglichen wurden, gab es keinen signifikanten Unterschied in der Verbesserung des AHI . Bei ASV wird der endexspiratorische Druck während der PSG bestimmt, indem der zur Beseitigung obstruktiver Apnoen erforderliche Druck bewertet wird. Das ASV-Gerät bestimmt automatisch das Ausmaß der Beatmungsunterstützung während der Inspiration (innerhalb eines eingestellten Druckbereichs) basierend auf einer kontinuierlichen Analyse des Atemmusters während der Inspiration . Zu den jüngsten weiteren Verbesserungen des ASV-Gerätetyps gehören eine automatische Einstellung des Exspirationsdrucks, ein fortschrittlicher Algorithmus zur Unterscheidung von offener und verstopfter Atemwegsapnoe, eine modifizierte automatische Backup-Rate, die proportional zur Grundatmungsfrequenz des Probanden ist, und eine variable inspiratorische Unterstützung.
Da diese Geräte die Beatmung mit einer natürlicheren oder sanfteren Druckunterstützung unterstützen können, die zu einer Erhöhung der Eigenbeatmung des Patienten führt, wird angenommen, dass die Tendenz zu einer übermäßigen Beatmung geringer ist, wie bei Bilevel PAP-ST berichtet wurde.
Beim Vergleich von Bilevel PAP-ST mit ASV, einer prospektiven randomisierten Crossover-klinischen Studie mit Patienten mit CSA / CSR, überwiegend gemischten Apnoen und CompSAS in einer akuten Umgebung, Apnoe der Hypopnoe-Index (AHI) und der respiratorische Erregungsindex (RAI) waren mit beiden Geräten deutlich reduziert. Der AHI und der RAI waren beide statistisch niedriger mit ASV im Vergleich zu bilevel PAP-ST (() AHI 6,2 versus 6,4, RAI 0,8 versus 2,4) . Klinisch signifikante Verbesserungen der Beatmungsparameter mit den adaptiven Servoventilatoren wurden in anderen Studien gemessen. In einer kürzlich durchgeführten randomisierten Studie verbesserten bilevel PAP-ST und Servoventilation während der anfänglichen Titration den AHI, den zentralen Apnoe-Index (CAI) und den Sauerstoffentsättigungsindex (ODI) im Vergleich zur CPAP-Behandlung (all) signifikant. Nach sechs Wochen behandelte die Servoventilation jedoch bei Patienten mit komplexem Schlafapnoe-Syndrom respiratorische Ereignisse wirksamer als Bilevel PAP-ST (Bilevel PAP-ST versus Servoventilation: AHI ( versus Ereignisse / h), CAI ( versus Ereignisse / h) und ODI ( versus Ereignisse / h)) .
Wenn keine der zuvor diskutierten PAP-Therapien oder Atemunterstützungsgeräte gut vertragen werden, kann bei einigen Patienten die Verwendung niedrigerer Drücke durch Fortbestehen einer Obstruktion (permissive Flussbegrenzung) erfolgreich sein .
5.2. Andere Behandlungsoptionen
Die Evidenz für eine medikamentöse Therapie zur Behandlung zentraler Apnoen bei CompSAS ist begrenzt und umfasst die Verwendung von Medikamenten, die entweder die periodische Atmung selbst verbessern (z. B. Theophyllin oder Acetazolamid) oder den Prozentsatz des NREM-Schlafes erhöhen, der stabile Eigenschaften aufweist (Slow Wave Sleep) .
5.3. Experimentelle Therapien
Ausgehend von den Erkenntnissen, dass eine Erhöhung des inhalierten CO2-Anteils zentrale Apnoen auflösen kann (cite), experimentell erfolgreiche Behandlung von CompSAS mit PAP-Therapie plus Kontrolle von Inhalationsgasen, die mit 0 gemischt sind.5-1% CO2 führten zu einer sofortigen (1 min) Abnahme des AHI auf < 5 Ereignisse / h, ohne Beschwerden von Dyspnoe, Herzklopfen oder Kopfschmerzen . Sicherheitsbedenken bei der Gasanwendung müssen berücksichtigt werden, bevor die Anwendung von CO2 für die klinische Anwendung in Betracht gezogen werden kann. Schließlich hat sich gezeigt, dass die Erhöhung des Gesamttodraums oder die Verbesserung des exspiratorischen Rückatmungsraums bei der positiven Atemwegsdrucktherapie auch bei der Behandlung von CompSAS wirksam ist; die Berichte betreffen wiederum eine begrenzte Anzahl von Probanden und eine begrenzte Dauer, was Bedenken hinsichtlich der Verallgemeinerbarkeit und Nachhaltigkeit dieser Therapie aufwirft .
6. Schlussfolgerungen
Das komplexe Schlafapnoe-Syndrom ist der diagnostische Begriff für die Form der zentralen Schlafapnoe, die bei Behandlung der primär obstruktiven Schlafapnoe mit CPAP anhält oder sich entwickelt. Die Pathogenese hängt wahrscheinlich mit einer Kombination der Auswirkungen der CPAP-Therapie auf die Beatmung zusammen, gestörte Beatmungskontrolle im Zusammenhang mit Schlaf und Wirtsantwort, und andere medizinische Begleiterkrankungen. Es ist häufiger bei Männern, koronarer Herzkrankheit und solchen mit kongestiver Herzinsuffizienz. Die überwiegende Mehrheit wird erfolgreich mit CPAP behandelt, es wird jedoch Vorsicht geboten, um sicherzustellen, dass die CPAP-Druckeinstellung auf die Behandlung beschränkt ist nur die obstruktiven Atemzüge (begrenzte Übertitration). Für diejenigen, die schlechte Kandidaten für die CPAP-Therapie und diejenigen, die CPAP-Therapie Ausfälle sind, fortgeschrittenere Atemunterstützungsgeräte einschließlich Bilevel PAP-ST oder adaptive Servoventilationstherapie kann wirksam sein. Andere therapeutische Medikamente wie Acetazolamid oder Theophyllin können eine Alternative bieten, wenn Überdruckgeräte jeglicher Art unwirksam oder schlecht verträglich sind. Neue Geräte, die darauf abzielen, die Menge des eingeatmeten Kohlendioxidgases zu erhöhen, um das Atemmuster zu stabilisieren, erscheinen vielversprechend und befinden sich in der Entwicklung.
Interessenkonflikt
Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt bezüglich der Veröffentlichung dieser Arbeit besteht.
