Konstitutive Aktivität von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren: Ursache von Krankheiten und gemeinsame Eigenschaft von Wildtyp-Rezeptoren
Ziel dieser Übersicht ist es, einen systematischen Überblick über konstitutiv aktive G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) zu geben, ein sich schnell entwickelndes Gebiet in der Signaltransduktionsforschung. Wir werden Mechanismen, pharmakologische Instrumente und methodische Ansätze zur Analyse konstitutiver Aktivität diskutieren. Das Zweizustandsmodell definiert konstitutive Aktivität als die Fähigkeit einer GPCR, eine agonistenunabhängige Isomerisierung von einem inaktiven (R) Zustand in einen aktiven (R *) Zustand zu durchlaufen. Während das Zwei-Staaten-Modell grundlegende Konzepte der konstitutiven GPCR-Aktivität und des inversen Agonismus erklärt, gibt es zunehmend Hinweise auf multiple aktive GPCR-Konformationen mit unterschiedlichen biologischen Aktivitäten. Als Ergebnis der konstitutiven GPCR-Aktivität nimmt die basale G-Protein-Aktivität zu. Bisher wurde eine konstitutive Aktivität für mehr als 60 Wildtyp-GPCR aus den Familien 1-3 und von verschiedenen Arten einschließlich Menschen und häufig verwendeten Labortierarten beobachtet. Darüber hinaus wurden mehrere natürlich vorkommende und krankheitsverursachende GPCR-Mutanten mit erhöhter konstitutiver Aktivität im Vergleich zu Wildtyp-GPCR identifiziert. Alternatives Spleißen, RNA-Editierung, Polymorphismen innerhalb einer bestimmten Spezies, Spezies-Varianten und Kopplung an spezifische G-Proteine modulieren die konstitutive Aktivität von GPCR und bieten mehrere regulatorische Schalter zur Feinabstimmung der basalen zellulären Aktivitäten. Die wichtigsten pharmakologischen Instrumente zur Analyse der konstitutiven Aktivität sind inverse Agonisten und Na (+), die den R-Zustand stabilisieren, und Pertussis-Toxin, das GPCRs von G (i) / G (o) -Proteinen entkoppelt. Konstitutive Aktivität wird bei niedrigen und hohen GPCR-Expressionsniveaus, in nativen Systemen und in rekombinanten Systemen beobachtet und wurde für GPCRs berichtet, die an G (s) -, G (i) – und G (q) -Proteine gekoppelt sind. Die konstitutive Aktivität des Neurotransmitters GPCR kann eine tonische Unterstützung für die basale neuronale Aktivität bieten. Für die Mehrzahl der GPCR, von denen bekannt ist, dass sie konstitutionell aktiv sind, wurden bereits inverse Agonisten identifiziert. Inverse Agonisten können bei der Behandlung von neuropsychiatrischen und kardiovaskulären Erkrankungen und von Krankheiten, die durch konstitutiv aktive GPCR-Mutanten verursacht werden, nützlich sein.
