Konsumatorisches Verhalten

I Einleitung

Innerhalb des Verhaltens von Säugetieren stellen orofaziale Bewegungen grundlegende motorische Muster dar, die eine wesentliche Rolle im konsumatorischen Verhalten, in der Selbstpflege, im Verteidigungs- und Angriffsverhalten, in der Vokalisierung und bei höheren Säugetieren in der verbalen und nonverbalen Kommunikation spielen. Klinisch ist eine Funktionsstörung der orofazialen Bewegung bei zahlreichen Zahn-, kraniomaxillofazialen und neurologischen Störungen, einschließlich Dysphagie, Parkinson-Krankheit , Huntington-Krankheit und Schizophrenie, offensichtlich .

Es gibt eine beträchtliche Anzahl von Beweisen, die auf die wichtige Rolle der Basalganglien und der damit verbundenen dopaminergen (daergen) Mechanismen bei der Regulation der orofazialen Bewegungen hinweisen (Adachi et al., 2002; Delfs und Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989). Die Wirkungen von Dopamin (DA) werden der Aktivierung von zwei Rezeptorsubtypen zugeschrieben, nämlich D1- und D2-Rezeptoren (Kebabian und Calne, 1979). In den frühen 1990er Jahren führten DNA-Klonierungstechniken zu bisher uncharakterisierten DA-Rezeptoren wie D3 (Sokoloff et al., 1990), D4 (Van Tol et al., 1991) und D5 (Tiberi et al., 1991; Sunahara et al., 1991) Rezeptoren. Aufgrund von Ähnlichkeiten in Struktur und intrazellulären Signalsystemen sowie Einschränkungen der verfügbaren selektiven Liganden zur pharmakologischen Unterscheidung dieser Rezeptorsubtypen werden DA-Rezeptoren jedoch immer noch als D1-ähnliche (D1 und D5) und D2-ähnliche (D2, D3 und D4) Rezeptorunterfamilien klassifiziert. Es wird angenommen, dass D1- und D5-Rezeptoren in Bezug auf pharmakologische Bindungsprofile eng miteinander verwandt sind (Gingrich und Caron, 1993), und die Aktivierung dieser Rezeptoren stimuliert ein Gs-Protein, das dann die Adenylylcyclase stimuliert (Stoof und Kebabian, 1981; Zhou et al., 1990). Die höchsten Dichten von D1-Rezeptoren finden sich in den Projektionsbereichen der Substantia nigra pars compacta und des ventralen Tegmentalbereichs, nämlich im Caudat-Putamen (Striatum), im Nucleus accumbens und im olfaktorischen Tuberkel; Signifikante Mengen sind auch im Neocortex, im Globus pallidus und in der Amygdala vorhanden (Boyson, McGonigle und Molinoff, 1986; Richfield, Penney und Young, 1989; Mansour et al., 1990). D5-Rezeptoren sind im Gehirn weniger häufig vorhanden; relativ hohe Dichten finden sich jedoch im Hippocampus, im Hypothalamus und im parafaszikulären Kern des Thalamus (Tiberi et al., 1991; Meador-Woodruff et al., 1992; Bergson et al., 1995). D2-, D3- und D4-Rezeptoren weisen eine größere Vielfalt an Bindungseigenschaften auf (Gingrich und Caron, 1993), und die Aktivierung dieser Rezeptoren hemmt ein Gi-Protein, das dann die Adenylylcyclase hemmt (Stoof und Kebabian, 1981). Es existieren kurze und lange Isoformen des D2-Rezeptors, die durch alternatives Spleißen desselben Gens hergestellt werden (Dal Toso et al., 1989; Giros et al. 1989). Die höchsten Dichten von D2-Rezeptoren sind im Putamen caudatus, im Nucleus accumbens, im olfaktorischen Tuberkel und in der Substantia nigra pars compacta vorhanden, während mittlere Dichten im zentralen Kern der Amygdala, im lateralen Septum, im entorhinalen Kortex, im oberen Colliculus und im Hippocampus gefunden werden (Boyson et al., 1986; Richfield et al., 1989; Mansour et al., 1990). D3-Rezeptoren finden sich überwiegend im olfaktorischen Tuberkel und in der Schale des Nucleus accumbens (Sokoloff et al., 1990). Die Dichte der D4-Rezeptoren ist sehr gering; moderate Spiegel finden sich jedoch im frontalen Kortex, in der Amygdala und in geringerem Maße im Striatum (Defagot und Antonelli, 1997).

Die Aufklärung der relativen Beteiligung einzelner DA-Rezeptorsubtypen an den Prozessen und die Identifizierung von DA-vermittelten Verhaltensweisen wurden durch Inkompatibilität an der Schnittstelle zwischen Verhaltenspharmakologie und Molekularbiologie behindert (Waddington et al., 2001, 2005). Insbesondere wurde das Ausmaß, in dem die Genklonierung eine größere Vielfalt in der DA-Rezeptor-Typologie über die ursprüngliche D1 / D2-Klassifikation hinaus gezeigt hat, nicht durch ähnliche Fortschritte bei der Entwicklung selektiver Agonisten und Antagonisten für diese Rezeptoren erreicht (O’Sullivan et al., 2010).

Es ist allgemein anerkannt, dass DA-Rezeptorsubtypen, insbesondere solche der D1-ähnlichen Familie, die Wechselwirkungen mit ihren D2-ähnlichen Gegenstücken beinhalten, eine entscheidende Rolle bei der Regulation von orofazialen Bewegungen spielen (Delfs und Kelley, 1990; O’Sullivan et al., 2010; Rosengarten und Friedhoff, 1998; Waddington et al., 1995, 2005). Als wichtiges Beispiel löst die bilaterale Kostimulation sowohl von D1-ähnlichen als auch von D2-ähnlichen Rezeptoren, insbesondere im ventrolateralen Teil des Striatums, bei Ratten leicht repetitive Kieferbewegungen aus (Adachi et al., 2002; Delfs und Kelley, 1990; Koshikawa et al., 1989; Uchida et al., 2005a).

Funktionsstörungen der orofazialen Bewegung zeigen sich in der Klinik insbesondere bei Schizophrenie, Parkinson und Huntington. Die Behandlung von Schizophrenie mit Antipsychotika, die eine Eigenschaft des D2-ähnlichen Rezeptorantagonismus aufweisen, führt häufig zu schwerwiegenden Nebenwirkungen. Am auffälligsten sind die sogenannten extrapyramidalen Nebenwirkungen und die spät auftretende orofaziale Dyskinesie, eine der schwerwiegendsten extrapyramidalen Nebenwirkungen; Im Gegensatz zu anderen extrapyramidalen Symptomen tritt spät auftretende Dyskinesie erst nach längerer Behandlung mit den meisten typischen Antipsychotika auf. Obwohl angenommen wurde, dass eine chronische antipsychotische Behandlung die Hauptursache für die Auslösung einer spät einsetzenden orofazialen Dyskinesie ist, deuten neuere Studien darauf hin, dass sie komplizierter sein kann (Whitty et al., 2009) Darüber hinaus scheint das prototypische atypische Antipsychotikum Clozapin ein besseres klinisches Profil zu haben. Es lindert Symptome bei einigen Patienten, die nicht auf andere Antipsychotika ansprechen, und es verursacht kaum extrapyramidale Nebenwirkungen. Daher sollten Studien zur antipsychotisch induzierten tardiven orofazialen Dyskinesie die Anfälligkeit eines Individuums und die Unterschiede zwischen typischen und atypischen Antipsychotika berücksichtigen. Darüber hinaus können Spätdyskinesien und Parkinson-ähnliche Symptome häufig bei demselben Patienten gleichzeitig auftreten. Dieses Phänomen könnte durch die Hypothese erklärt werden, dass die orofaziale Dyskinesie eher eine Störung des mesolimbischen daergen Systems als des nigrostriatalen Systems ist (Cools, 1983).

Die Behandlung der Parkinson-Krankheit mit L-DOPA, das in DA umgewandelt wird und dann sowohl D1-ähnliche als auch D2-ähnliche Rezeptoren stimuliert, führt häufig auch zu orofazialen Dyskinesien. Es ist bekannt, dass die L-DOPA-induzierte orofaziale Dyskinesie und typische Parkinson-Symptome bei demselben Parkinson-Patienten gleichzeitig auftreten können (Jankovic und Casabona, 1987). Es gibt Indizien dafür, dass L-DOPA-induzierte orofaziale Dyskinesien beim Menschen die Folge eines hyperfunktionellen mesolimbisch-pallidalen Schaltkreises sein könnten, bei dem die mesolimbische Region eine zentrale Rolle einnimmt, im Gegensatz zu den typischen Parkinson-Symptomen, die der Hypofunktion in nigrostriato-nigralen Schaltkreisen innewohnen. Es wird daher angenommen, dass orofaziale Dyskinesien auftreten, wenn Ausgabestationen hierarchisch niedrigerer Ordnung der mesolimbischen Region infolge des Eintreffens verzerrter Informationen, die von der mesolimbischen Region gesendet werden, dysfunktional werden. Diese Hypothese passt zu der in den frühen 1970er Jahren postulierten Idee, dass Veränderungen der gabaergen Aktivität striataler Efferenten und nicht Veränderungen der daergen Aktivität innerhalb des Striatums dem Auftreten von orofazialer Dyskinesie beim Menschen zugrunde liegen würden (Pakkenberg et al., 1973).

In tierexperimentellen Studien zur orofazialen Dyskinesie wurden die oben genannten neurologischen Störungen, z.B. Schizophrenie (tardive orofaziale Dyskinesie) und Parkinson-Krankheit (L-DOPA-induzierte Dyskinesie), als Ausgangspunkte zur Aufklärung der zugrunde liegenden Mechanismen angesehen. Solche Studien an Ratten beinhalten Komplexitäten bei der Beurteilung des orofazialen Verhaltens (Waddington, 1990). Aufgrund der großen Methodenvielfalt ist es schwierig, die orofazialen Bewegungen quantitativ oder gar qualitativ zu beurteilen. Es gibt einige experimentelle Designs, die objektivere und detailliertere Maßnahmen bieten, z. B. solche, bei denen Variationen des Abstands zwischen Punkten auf Oberkiefer und Unterkiefer von Ratten unter Verwendung von Fluoreszenzfarbstoff, Leuchtdiode oder Magnet quantifiziert werden (Ellison et al., 1987; Koshikawa et al., 1989; Lee et al., 2003). Diese Konstruktionen liefern detaillierte Informationen über die Amplitude und die Frequenz der Kieferbewegungen. Mit diesen Methoden wurden die Beteiligung von Neurotransmittersystemen und funktionellen neuronalen Verbindungen innerhalb der Basalganglien an rhythmischen Kieferbewegungen von Ratten untersucht. In Bezug auf die Neurotransmittersysteme, DAergic (Koshikawa et al., 1989, 1990a, 1990b, 1991a), cholinerge (Adachi et al., 2002; Kikuchi de Bertrán et al., 1992), γ-Aminobuttersäure (GABA)ergic (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b) und glutamatergen (Fujita et al., 2010b) wurde gezeigt, dass Systeme an der Darstellung rhythmischer Kieferbewegungen von Ratten beteiligt sind. Die beteiligten neuronalen Verbindungen wurden ebenfalls untersucht, und die Forschung konzentrierte sich auf die differentielle Rolle zwischen (1) dem dorsalen und ventralen Teil des Striatums (Koshikawa et al., 1989; 1990a), (2) Die Schale und der Kern des Nucleus accumbens (Cools et al., 1995) und (3) Die Ausgangswege aus dem Striatum und dem Nucleus accumbens (Adachi et al., 2002; Uchida et al., 2005b).

Dieses Kapitel soll einen Überblick über die Ergebnisse mehrerer orofazialer Bewegungsstörungen geben und neue Erkenntnisse im Zusammenhang mit den Einschränkungen von Techniken in der Verhaltenspharmakologie und Vorkenntnissen über die Regulation des Verhaltens durch DA-Rezeptoren interpretieren. Insbesondere konzentriert sich dieses Kapitel auf pharmakologische Ansätze, die maßgeblich zur Definition von DA-, GABA- und Glutamat-abhängigen Mechanismen bei der Regulation von orofazialem Verhalten beigetragen haben; Es wird durch die folgenden Kapitel ergänzt, die sich auf mutierte Mausmodelle konzentrieren (Waddington et al., 2011, dieser Band; Tomiyama et al., 2011, dieser Band). Der Zweck hier ist zu überprüfen, wie Studien an Ratten dazu beigetragen haben, die relative Beteiligung solcher neuronalen Systeme am spontanen und arzneimittelinduzierten unkonditionierten orofazialen Verhalten aufzuklären.